Генетические заболевания. Что такое болезнь виллебранда и его фактор, как лечат и сколько стоит, прогноз на жизнь Фактор виллебранда что за анализ

Фактор Виллебранда (vWF)

Фактор Виллебранда (vWF) – гликопротеин в крови, который обеспечивает прикрепление тромбоцитов к месту повреждения сосуда. Является одной из единиц и стабилизатором фактора VIII – антигемофильного глобулина A. Определение фактора Виллебранда проводится после получения данных общего анализа крови и коагулограммы. Анализ имеет самостоятельное значение при дифференциальной диагностике между болезнью Виллебранда и гемофилией A (врожденной). Забор крови выполняется из вены, исследование производится методом иммуноэлектрофореза и ИФА. В норме у взрослых людей полученные значения находятся в диапазоне от 50 до 150%. Готовность результатов анализа составляет 1 день.

Фактор Виллебранда – плазменный гликопротеин, представляющий собой одну из трех субъединиц антигемофильного глобулина A (фактора VIII коагуляции). Он синтезируется клетками, выстилающими внутреннюю поверхность сосудов (эндотелием), тромбоцитами, находящимися в красном костном мозге (мегакариоцитами), альфа-гранулами тромбоцитов и субэндотелиальной соединительной тканью. Мономерные молекулы фактора Виллебранда образуют димеры, а затем олигомеры – крупные комплексы с высокой молекулярной массой. В первичной молекуле определяются специфические участки, отвечающие за те или иные функции: прикрепление к мембране тромбоцита и к гепарину, прикрепление к коллагену сосудистых стенок, активацию тромбоцитов, ускорение образования димерных молекул гликопротеина. Также мономер имеет домен, который соединяется с фактором VIII.

Таким образом, функции фактора Виллебранда – агрегация тромбоцитов и их прикрепление к участку повреждения сосуда, стабилизация антигемофильного глобулина и его перенаправление к месту кровотечения и образования сгустка. Уровень фактора Виллебранда в плазме частично определяется группой крови, так как на его поверхности расположены агглютиногены: у пациентов с первой группой крови определяются минимальные показатели, у пациентов с четвертой группой крови – максимальные. При проведении анализа оценивается количество гликопротеина и его активность.

Определение фактора Виллебранда производится в цитратной плазме. Исследование выполняется иммунологическим ферментативным методом или при помощи иммуноэлектрофореза. Основной клинической областью, где применяются результаты анализа, является гематология: полученные данные необходимы для дифференциальной диагностики болезни Виллебранда от других заболеваний с недостаточной свертываемостью крови.

Показания и противопоказания

Анализ крови на определение фактора Виллебранда назначается при наличии частых и/или длительных кровотечений, особенно если они возникают у детей. Также основанием для проведения теста могут послужить отклонения в результатах базовой коагулограммы (АЧТВ, МНО, протромбиновый индекс, тромбиновое время), а также снижение уровня фактора VIII. В рамках скрининга определение фактора Виллебранда выполняется при наличии одноименной болезни у кровного родственника. Данная патология может быть врожденной. В этом случае проявления чаще всего легкие, в лечении нуждается около 10% пациентов. Приобретенная форма болезни Виллебранда развивается при синдроме Гейде, атеросклеротических нарушениях, легочной гипертензии, болезнях сердца, остром лейкозе, лимфоме, множественной миеломе, аутоиммунных заболеваниях, васкулитах, гипотиреозе, опухоли Вильмса, а также на фоне приема вальпроевой кислоты, ципрофлоксацина, гекодеза.

Так как фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, анализ на определение его уровня в крови не показан при острых и обостренных воспалительных заболеваниях, злокачественных опухолях. В этих случаях результат будет повышенным и неинформативным. Также большое количество фактора Виллебранда выделяется при множественном повреждении сосудов, сопровождающем, например, сахарный диабет. Если у пациента имеются выраженные нарушения свертываемости крови, гипотония или анемия, вопрос о необходимости и возможности проведения процедуры забора крови решается с врачом индивидуально. Пациентам в состоянии психомоторного возбуждения взятие крови не производится. К достоинствам теста относится его высокая специфичность, к недостаткам – сложность интерпретации результатов. Так как множество факторов влияет на конечный результат анализа, рекомендуется проводить повторное исследование через 1-3 месяца.

Подготовка к анализу и забор материала

При определении уровня фактора Виллебранда исследованию подвергается плазма крови. Ее забор производится из вены методом пункции. В стандартном режиме процедура выполняется с 8 до 11 часов утра. До исследования в течение 4-6 часов необходимо воздержаться от приема пищи, за полчаса ограничить физическую активность, эмоциональное напряжение, полностью отказаться от курения. Женщинам нужно сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла, это помогает получить более достоверные результаты. Не менее чем за неделю необходимо по возможности прекратить прием лекарственных средств либо предупредить о лечении врача, выдающего направление на исследование.

Кровь собирают в пробирку с цитратом натрия, который является антикоагулянтом и предотвращает образование сгустков во время ее хранения и транспортировки в лабораторию. Непосредственно перед исследованием материал центрифугируют для получения плазмы. Иммунологический способ определения фактора Виллебранда может быть реализован при помощи ракетного электрофореза или набора реагентов для иммуноферментативного анализа. Второй вариант применяется чаще. Его суть заключается в том, что сначала исследуемый гликопротеин закрепляется на антителах, затем раствор промывается, в него вводят поликлональные антитела, а на следующем этапе – индикатор хромоген. После расщепления ферментом раствор становится окрашенным, по выраженности окраски определяется содержание фактора Виллебранда в образце. Результаты анализа выдаются пациенту на следующий день после забора крови.

Нормальные значения

Референсные значения результатов теста на фактор Виллебранда не имеют общепринятых диапазонов, так как множество условий влияет на конечный показатель: чувствительность и состав набора реагентов, модель анализатора, группа крови, день менструального цикла у женщин. Поэтому определять норму стоит по бланку результатов, выданному лабораторией. В нем необходимо найти графу «референсные значения». Кодировкой «vWF:Ag» отмечается антиген фактора Виллебранда, то есть количество протеина, а кодировкой «FVIIIR:Rco» – его функция, активность. В среднем значения нормы для обоих показателей находятся в диапазоне от 0,5 до 1,5.

Однако для правильной интерпретации результата недостаточно простого сравнения полученных данных с референсными, требуется консультация гематолога, который учтет показатели других лабораторных тестов и клинические проявления болезни. Иногда умеренное повышение фактора Виллебранда выявляется у здоровых людей, а нормальный уровень – при легком варианте болезни Виллебранда. Физиологическое увеличение количества и активности этого протеина происходит при интенсивной физической нагрузке, в состоянии стресса, в период беременности и родов, при приеме гормональных контрацептивов, в определенные фазы менструального цикла.

Повышение уровня

Фактор Виллебранда является белком острой фазы воспаления, поэтому причиной повышения его уровня в крови могут быть воспалительные, в том числе аутоиммунные и инфекционные заболевания, протекающие в острой или обостренной форме. Увеличение количества и активности этого гликопротеина в крови происходит при системном воздействии на эндотелий при васкулитах, гипертонической болезни, сахарном диабете, развитии злокачественных опухолей. В настоящее время установлено, что причиной повышения уровня фактора Виллебранда в крови также могут быть сердечно-сосудистые осложнения, склонность к ишемической болезни сердца. Временное отклонение показателей теста от нормы возможно при беременности, приеме гормональных препаратов, использовании препаратов адреналина и вазопрессина.

Снижение уровня

Причиной снижения фактора Виллебранда в крови нередко является врожденная или приобретенная болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье, гемолитико-уремический синдром, который сопровождается аномальным увеличением молекул гликопротеина. Эти заболевания характеризуются нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов, длительными и частыми кровотечениями. При дифференциальной диагностике болезни Виллебранда и врожденной гемофилии A сравниваются показатели VIII-фВ и VIII-к (при снижении первого относительно второго диагноз болезни Виллебранда подтверждается).

Лечение отклонений от нормы

Анализ крови на определение количества и активности фактора Виллебранда является высокоспецифичным тестом, позволяющим оценить способность тромбоцитов к агрегации и агдезии при формировании сгустка. Результаты применяются в гематологии для диагностики, в том числе дифференциальной, болезни Виллебранда. За грамотной интерпретацией результатов и назначением лечения необходимо обратиться к гематологу. Физиологические отклонения от нормы не нуждаются в специальной коррекции, но для получения информативных данных необходимо соблюдать рекомендации по подготовке к анализу: исключить физическую нагрузку и стресс, курение, прием лекарств, сдавать кровь с 5 по 7 день менструального цикла.

Фактор фон Виллебранда – это мембранный белок, один из трех объектов белка β-глобулин восьмого фактора свертывания. Производится:

клетками-эндотелиями внутренней поверхности сосудов;
гигантскими клетками костного мозга;
внутриклеточными гранулами, в которых тромбоциты сохраняют факторы роста;
однослойным пластом плоских клеток мезенхимного происхождения, находящимся внутри кровеносных и лимфатических сосудов.

Мономеры фактора образуют небольшой фрагмент белка с двумя соединяющимися D-фрагментами. Димеры трансформируются в большие комплексы с высокой молекулярной массой. В мономере зарождаются специфические зоны, отвечающие за:

срастание с мембраной тромбоцита и гепарина,
прилипание к коллагену сосудов,
активацию сферических бесцветных клеток.

Мономерная молекула имеет участок, соединяющийся с восьмым фактором.

Болезнь Виллебранда

Гематологический синдром передается по генам, проявляется резко возникающими выходами крови за пределы сосудистого русла. Дефицит фибриногена Виллебранда вызывает дисфункцию коагуляционной системы. Фибриноген VIII катализируется ферментами-пептидгидролазами, кровеносные русла расширяются. Аномалия проявляется в виде частых излияний крови различной интенсивности.

Наследственная форма геморрагического диатеза обусловлена нехваткой или пониженной активностью сосудистого компонента VIII фибриногена (VWF). Заболевание довольно распространенное, встречается у двух людей из девяти-десяти тысяч. Диагностируется как у мужчин, так и у женщин. Однако у слабой половины человечества выявляется чаще. Аномалия может сочетаться с:

нарушением развития ткани органов;
слабостью мышц и сухожилий;
чрезмерной подвижностью суставов;
гиперэластичностью кожи;
провисанием одной или обеих створок митрального клапана во время сокращения левой полости сердца.

Комплекс реакций организма, поддерживающий жидкое состояние крови в норме, состоит из коагуляционной и противосвертывающей системы. При нарушении целостности эндотелий и соединительной ткани сосудов, происходит кровотечение. Излияние крови будет продолжаться до тех пор, пока в работу не вступят антикоагулянты. При активации компонентов образуются кровяные сгустки, перекрывающие просвет, препятствующие прекращению излияния. Если в плазме не хватает фибриногенов, процесс формирования сгустка нарушается.

На заметку!

Когда фактор фон Виллебранда повышен незначительно, склонность к излияниям крови проявляется только при порезах. Сильное понижение фибриногена способствует возникновению внезапных кровотечений из ушей, носа, мочеполовых органов.

Нормы фактора фон Виллебранда в крови

Стандартный показатель фибриногена составляет 59-165%. Однако часто параметр высокомолекулярного органического вещества откланяется от нормы. Если показатели нарушаются, у пациентов:

кровоточат десны;
идут обильные длительные месячные;
наблюдаются кровоподтеки мягких тканей;
выход жидкой соединительной ткани в суставы.

Допустимые показатели фибриногена отличаются в зависимости от группы крови. Поэтому норму нужно определять по справке, выданной в лаборатории. В строчке «Средние референсные параметры» найти пункты «vWF:Ag» и «FVIIIR:Rco». Нормальные показатели функций после лабораторного анализа – от 0, 5 до 1, 5.

Показания и противопоказания

Лабораторное обследование на определение фибриногена назначается при кровоизлияниях. Также основанием для сдачи анализа могут быть отклонения при полученных результатах гемостазиограммы. Первичное обследование бессимптомных пациентов выполняется при аномалии у близкого родственника. В таких случаях из-за отклонения от нормы фактора Виллебранда в лечении нуждается лишь 10-12% больных, так как проявления заболевания не тяжелые.

Показаниями для сдачи анализа может быть наличие заболеваний:

гепатонефротический синдром;
системное поражение артерий крупного и среднего калибра;
легочная гипертензия;
миокардит;
перикардит;
эндокардит;
пороки сердца;
опухолевое поражение кроветворной системы;
увеличение лимфатических узлов;
плазмоцитома;
агаммаглобулинемия;
болезнь Аддисона;
Болезнь Бехчета;
хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
дисковидная волчанка;
геморрагический васкулит;
низкая концентрация гормонов щитовидной железы;
нефробластома.

Фибриноген является острофазовым белком, участвующим в реакции ответа организма на повреждение или воспаление. Поэтому анализ на содержание уровня противопоказан при сильных воспалениях и агрессивных новообразованиях. Неинформативные результаты после забора будут при обширной деформации сосудов и сахарном диабете.

На заметку!

Если у больного с диагнозом артериальная гипотензия и малокровие наблюдается плохая свертываемость, сдача анализа на фактор Виллебранда решается индивидуально с доктором.

Классификация

Согласно санитарной статистике, у 75% больных с патологией свертывающей системы крови, аномалия проходит в легкой форме. У 20% пациентов заболевание средне-тяжелое. 5% больных имеют самую тяжелую стадию.

Аномалия классифицируется на четыре вида:

первый тип, встречающийся чаще всего. Легкая форма аномалии, при которой происходит небольшое понижение показателей фибриногена в крови;
второй тип, при котором уровень фибриногена снижается, но не выходит за пределы нормы. Аномалия наблюдается у 25%-32% всех больных;
третий тип, который представляет собой тяжелую степень аномалии. В крови больного нет фибриногена. Проявление симптомов – регулярные обильные кровоизлияния. Пациенты, у которых выявлен третий тип аномалии, становятся инвалидами;
четвертый псевдогемофильный тип, характеризующийся нормальным значением фибриногена Виллебранда. При аномалии тромбиновый рецептор тромбоцитарной мембраны деформируется, начинает активнее взаимодействовать с белком.

На заметку!

Первый резус-фактор называю «королевским», так как его эритроциты чистые. Однако у пациентов с первой группой крови на 22-26% меньше фибриногена, чем у представителей с другими резус-факторами.

Причины отклонений

Регулярные кровоизлияния обусловлены пониженной активностью или дефицитом белка. Фибриноген участвует в сцеплении коллагена тромбоцитов, поддерживает биоструктуру крови. Защищает сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз от гидролиза.

Концентрация фактора может повыситься при вынашивании ребенка, инфекциях, приеме стероидных препаратов, у людей с первой группой крови. Тип течения обуславливается аномалией гена в двенадцатой хромосоме. Гены в этой нитевидной структуре клеточного ядра распределены неравномерно, с ними гематологи ассоциируют развитие многих заболеваний.

Болезнь имеет тип наследования по закону Менделя. Больной является носителем аномального гена в гетерозиготном состоянии. Каждый потомок имеет один из двух шансов унаследовать патологический фактор от больного кровного родственника. В некоторых случаях наблюдается наследование аномального белка у диплоидного организма, получившему по одному рецессивному гену от каждого из родителей. Если мать и отец страдают аномалией первого или второго типа, ребенок родится с тяжелой степенью заболевания.

В некоторых случаях патология развивается под влиянием воспалительных процессов. Развитие заболевания обусловлено формированием антител к фибриногену. Иммуноглобулины образуются из-за:

частых переливаний крови;
диффузного заболевания соединительной ткани;
воспалительных заболеваний, характеризующихся симметричным поражением суставов и внутренних органов;
сужения устья аортального клапана;
развития высоко злокачественной эмбриональной опухоли, происходящей из развивающихся тканей почек;
возникновения злокачественной моноклональной гаммапатии, сопровождающейся секрецией злокачественных плазматических клеток.

Подготовка к анализу и забор материала

Обычно аномалию подозревают у пациентов, которые склонны к кровоизлияниям под кожей и кровоточивости слизистых оболочек. Терапевтом или гематологом назначаются обследования для диагностики аномалии Виллебранда.

Исследование биологической системы крови выяснит:

увеличение времени кровотечения;
содержание форменных элементов плазмы, отвечающих за остановку кровяных излияний;
активированное частичное тромбопластиновое время.

Плазму на анализ сдают до десяти часов утра на голодный желудок. За день до процедуры ограничить физические и эмоциональные нагрузки, влияющие на образование белка vWF. Кровь собирают в емкость с натриевой солью лимонной кислоты. Белый кристаллический порошок является антикоагулянтом, предохраняя плазму от образования сгустков во время хранения и доставки в лабораторию. Анализ осуществляют методом иммуноэлектрофореза с использованием антигена.

На заметку!

Анализ активности фибриногена проводят только в узкоспециализированных лабораториях, в которых изучают нарушения работы системы гемостаза. В таких заведениях делают не только забор и анализ крови. Но и коагулограммы, тесты на димеры и активированное частичное тромбопластиновое время.

Расшифровка

Дополнительные значения, которые нужны для установки точного диагноза: ристоцетин-кофакторный анализ (ФфВ:RСо), уровень восьмого фактора . От степени снижения значений зависит тяжесть течения патологии.

Референсная расшифровка после проведения анализа:

Повышение уровня

Фибриноген является протеином острой фазы воспаления. Поэтому причиной повышения уровня белка могут быть аутоиммунные и инфекционные болезни. Повышение гликопротеида происходит при нарушении эпителиальных клеток из-за: воспалений сосудов, гипертонии, сахарного диабета, развития новообразований.

Кроме того, причиной повышения гликопротеина могут быть:

инфаркт миокарда;
низкий сердечный выброс;
синусовая тахикардия;
синусовая брадикардия;
предсердная экстрасистолия;
ишемия.

Временное отклонение значения белка от нормы возможно при вынашивании ребенка, приеме гормонов и адренергических средств.

Снижение уровня

Причиной снижения гликопротеида является врожденный или приобретенный дефицит vWF, врожденная тромбоцитодистрофия. А также болезнь Гассера, которая сопровождается аномальным ростом молекул белка.

Патологии характеризуются недостаточностью притяжения молекул и процессом склеивания клеток, длительными и частыми кровоизлияниями. При постановке дифференциального диагноза дефицита vWF и нарушения коагуляции (А) сравниваются третьи факторы свертывания. Если VIII-фВ снижен относительно VIII-фВ, заболевание Виллебранда подтверждается.

Лечение

Проверка плазмы на количество и активность фибриногена является тестом-дискриминантом. Позволяет оценить способность кровяных пластинок к агрегации и к прилипанию при создании сгустка. Для грамотной расшифровки анализа и назначения лечения нужно обращаться только к гематологу.

Лечение аномалии предполагает введение плазмы из свежецитратной крови с содержанием антигемофильного глобулина, прием гемостатических препаратов.

При течениях крови потребуется:

аутогенный тромбоцитарный гель;
гемостатические пластины для остановки кровотечений различного генеза;
наложение повязки из бинта или марли;
применение кровостанавливающих таблеток.

На заметку!

При легких формах дефицита фибриногена допускается лечение народными средствами. Для остановки внутренних и наружных кровотечений применяют: крапиву, тысячелистник, окопник.

Профилактика

Из-за того, что аномалия возникает при генетическом нарушении, полностью излечить ее невозможно. Однако для снижения риска развития патологии, нужно соблюдать профилактические меры:

избегать травм и порезов;
не принимать антиагреганты и антикоагулянты;
своевременно проходить диспансерное обследование;
отказаться от вредных привычек;
придерживаться здорового питания.

Чтобы предотвратить приступ геморрагии в суставы или мышцы гематологи рекомендуют вести активный образ жизни, не допускать ожирения. Не рекомендуют заниматься видами спорта, в которых существует большой риск получить травму.

Несмотря на то что дефицит гена vWF малораспространенная аномалия, патология может привести к летальному исходу. Болезнь коварна тем, что ее симптомы долгое время могут не проявляться. Часто она развивается годами, запускается, переходит в сложные формы. Если на начальном этапе развития, дефицит фибриногена можно частично компенсировать, на поздних стадиях наступает инвалидность или смерть.

Болезнь Виллебранда (БВ, болезнь фон Виллебранда) - гематологическая патология, передающаяся по наследству и проявляющаяся внезапно возникающими кровотечениями. Дефицит фактора Виллебранда в крови нарушает работу всей свертывающей системы. VIII фактор подвергается протеолизу, кровеносные сосуды расширяются, их проницаемость повышается. Патология проявляется частыми кровотечениями различной локализации и интенсивности.

Гемостаз обеспечивается адекватной работой свертывающей системы крови и является защитной реакцией организма. При повреждении кровеносного сосуда начинается кровотечение. Активизируется система гемостаза. Благодаря плазменным факторам крови происходит агрегация и адгезия тромбоцитов, формируется сгусток, который закрывает имеющийся дефект в эндотелии. Дефицит хотя бы одного из факторов крови нарушает адекватный гемостаз.

Фактор Виллебранда (ФБ) - специфический белок системы гемостаза, отсутствие или недостаток которого приводит к нарушению процессов коагуляции. Этот мультимерный гликопротеин является активным носителем элемента VIII фактора, обеспечивает адгезию тромбоцитов, их прикрепление к сосудистой стенки в зоне повреждения эндотелия. Гликопротеин синтезируется в эндотелиоцитах и соединяет рецепторы тромбоцитов с субэндотелием. Болезнь передается от родителей к детям каждое поколение и чаще встречается у женщин.

Данная патология впервые была описана в начале прошлого столетия финским ученым Виллебрандом. Он наблюдал за семьей, члены которой страдали геморрагическим диатезом, сходным с гемофилией. Кровотечения у них протекали по гематомному типу, имели сложную форму и ставили под угрозу жизнь больных. Было доказано доминантное наследование патологии с разной проявляемостью патологического гена.

Заболевание имеет несколько наименований, но самым информативным является термин «ангиогемофилия». Он позволяет понять суть патологического процесса, но в настоящее время редко употребляется.

Раньше пациенты с болезнью Виллебранда рано становились инвалидами и редко доживали до зрелого возраста. В настоящее время больные с геморрагическим диатезом могут вести полноценный образ жизни, заниматься трудовой деятельностью и даже некоторыми малотравматичными видами спорта.

Классификация

Болезнь Виллебранда подразделяется на три типа:

1 тип - недостаточное содержание ФВ в крови, приводящее к снижению активности VIII фактора и нарушению агрегации тромбоцитов. Эта «классическая» форма патологии встречается чаще остальных. Частично или полностью блокируется синтез рассматриваемого фактора в сосудистом эндотелии. При этом работа свертывающей системы крови существенно не изменяется. Больные чувствуют себя удовлетворительно. Проблемы в виде кровотечений возникают после операций и стоматологических процедур. У них быстро появляются синяки даже от обычного прикосновения.
2 тип - ФВ находится в крови в нормальном количестве, изменяется его структура. Под воздействием провоцирующего фактора возникают внезапные кровотечения различной локализации и степени интенсивности.
3 тип - самая тяжелая форма патологии, обусловленная полным отсутствием ФВ в крови. Это очень редкая форма болезни, проявляющаяся микроциркуляторными кровотечениями и скоплением крови в суставных полостях.
В отдельную группу выделяют тромбоцитарный тип, в основе которого лежит мутация гена, ответственного за состояние тромбоцитарного рецептора фактора Виллебранда. Тромбоцитарный фактор Виллебранда высвобождается из активных тромбоцитов и обеспечивает их адгезию и агрегацию.

Существует приобретенная форма патологии, которая встречается крайне редко. Механизм ее образования обусловлен появлением в крови аутоантител. Клетки собственного организма начинают восприниматься как чужеродные, к ним и вырабатываются антитела. Спровоцировать развитие патологии у лиц из группы риска могут острые инфекционные заболевания, травмы, стрессы. Этот тип БВ обнаруживают у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, онкообразованиями, пониженной функцией щитовидной железы, мезенхимальными дисплазиями.

Причины

Болезнь фон Виллебранда – геморрагический диатез, при котором процесс свертывания крови полностью или частично нарушается. Гемостаз является довольно сложным процессом и состоит из нескольких стадий, последовательно сменяющих друг друга. Под воздействием определенных факторов свертывания начинается процесс тромбообразования, в результате которого образуется кровяной сгусток, закупоривающий место повреждения сосуда. При БВ снижается в крови содержание особого белка – фактора Виллебранда, который обеспечивает агрегацию тромбоцитов и их прилипание к поврежденному эндотелию.

Главная причина болезни – полиморфизм гена, кодирующего синтез фактора Виллебранда . В результате он синтезируется в недостаточном количестве или вообще отсутствует в крови. БВ встречается как среди мужчин, так и среди женщин. В связи с физиологическими особенностями строения женского организма, обусловленными репродуктивной функцией, геморрагический синдром проявляется у женщин наиболее часто.

БВ часто протекает легко и может быть вообще не диагностирована. Дефицит ФВ обычно заканчивается кровотечениями из органов, имеющих развитую капиллярную сеть – кожу, ЖКТ и матку. Тяжелая форма заболевания, проявляющаяся клинически, возникает у людей с I (О) группой крови. Банальное кровотечение из носа или из лунки после удаления зуба может закончиться смертью больного.

Симптоматика

У здоровых людей при повреждении кровеносного сосуда мелкие кровяные пластинки направляются в очаг кровотечения, склеиваются друг с другом и закрывают образовавшийся дефект. У больных этот процесс нарушается, и кровь теряет способность сворачиваться.

Специфическим симптомом заболевания является кровотечение различной интенсивности, обширности и локализации. Причины длительных кровотечений - травматические повреждения, оперативные вмешательства, стоматологические манипуляции. При этом у больных появляется слабость, головокружение, бледность кожи, учащается сердцебиение, снижается кровяное давление, возникает предобморочное состояние. Клиническая картина патологии во многом определяется величиной и скоростью .

У детей геморрагический диатез протекает наиболее тяжело после перенесенных ОРЗ и прочих острых инфекций. Во время интоксикации повышается проницаемость сосудов, что приводит к появлению спонтанных кровотечений. Болезнь Виллебранда является неизлечимой патологией с волнообразным течением, при котором периоды обострения сменяются полным отсутствием геморрагий.

Основные проявления геморрагического синдрома при болезни Виллибранда:

Кровотечения из пищеварительного тракта возникает после приема лекарств из группы НПВС и дезагрегантов. У больных обычно кровоточат язвы слизистой ЖКТ и геморроидальные узлы. Артериовенозные соустья часто становятся причиной повторяющихся кровотечений. Симптомами желудочного кровотечения является мелена – дегтеобразный черный жидкий стул и рвота измененной темной кровью.
Гемартроз - кровоизлияние в полость сустава, проявляющееся болью, ограничением функции, отечностью и покраснением кожи, усилением болезненности при пальпации. Сустав увеличивается в объеме, становится шарообразным, контуры его сглаживаются. При продолжающимся кровотечении в сустав кожа становится синюшной, мягкие ткани – тугими, напряженными, появляется местная гипертермия.
В особо тяжелых случаях геморрагический синдром у больных сочетается с признаками мезенхимальной дисплазии. Местные сосудистые и стромальные дисплазии провоцируют упорно повторяющиеся кровотечения преимущественно одной локализации.

Течение болезни Виллебранда непостоянно и изменяется со временем. Симптомы могут надолго исчезать и появляться вновь безо всяких на то причин. Некоторые пациенты спокойно живут с данной патологией и чувствуют себя удовлетворительно. Другие страдают от постоянных, смертельно опасных кровотечений. У них снижает качество жизни с самого рождения. Кровотечения возникают внезапно, являются массивными, останавливаются только в условиях стационара.

Симптоматика легкой формы патологии:

Частые ,
Обильные менструальные кровотечения,
Продолжительные кровотечения при незначительных повреждениях кожи,
Геморрагии после травм.

Клинические признаки тяжелой формы:

Кровь в моче сопровождается болью в пояснице и симптомами дизурии,
Обширные гематомы после легкого ушиба сдавливают крупные сосуды и нервные стволы, что проявляется болью,
Гемартрозы, сопровождающиеся болью в пораженном суставе, его отеком, местной гипертермией,
Продолжительные после чистки зубов,
Кровотечения из зева и носоглотки могут привести к бронхообструкции,
приводят к поражению ЦНС или летальному исходу.

В этом случае симптомы болезни практически идентичны гемофилии.

Диагностика

Болезнь Виллебранда трудно диагностировать. Чаще всего ее обнаруживают только в подростковом возрасте. Диагностика болезни Виллебранда начинается со сбора семейного анамнеза и опроса больного. Наследственная предрасположенность и выраженный геморрагический синдром - признаки, позволяющие врачу поставить предварительный диагноз.

Диагностические мероприятия при БВ:

Медико-генетическое консультирование показано всем супружеским парам, находящимся в группе риска. Генетики выявляют носительство дефектного гена, анализируют генеалогические данные.
Лабораторное определение активности фактора Виллебранда, его количества в плазме крови и функциональности.
Анализ .
Полный анализ крови - обязательный анализ в диагностике патологии. В общем анализе крови выявляют признаки постгеморрагической анемии.
Выявить гемартрозы можно путем проведения рентгенографии суставов, диагностической артроскопии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии; внутренние кровотечения - с помощью УЗИ брюшной полости, лапароскопии, эндоскопии; наружные кровотечения видны невооруженным глазом.
Анализ кала на скрытую кровь.
Проба жгута и щипка.

Лечение

Лечением болезни Виллебранда занимаются врачи-гематологи. Справиться с патологий окончательно невозможно, поскольку она имеет наследственный характер. Врачи борются с ее последствиями и облегчают жизнь больным.

Основу терапии составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда - антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.

Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» – препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ . Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.

К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь. Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» – основное средство в лечении легкой формы БВ. В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками – «Этамзилатом» или «Дициноном».

Профилактика

Предотвратить развитие болезни невозможно, поскольку она передаются по наследству. Снизить риск кровотечений можно путем соблюдения следующие профилактических мероприятий:

Генетическое консультирование супружеских пар, входящих в группу риска,
Диспансерное наблюдение за больными детьми,
Регулярное посещение специализированного гематологического центра,
Предупреждение травматизма,
Запрет на прием «Аспирина» и прочих ,
Проведение операций строго по жизненным показаниям,
Ведение здорового образа жизни,
Правильное питание.

Все эти мероприятия позволяют избежать появления внутрисуставных и внутримышечных кровотечений и предотвратить развития осложнений. Своевременная и адекватная терапия делает прогноз заболевания благоприятным. Тяжелое течение БВ с частыми и массивными кровотечениями ухудшает прогноз и состояние больных.

Видео: Лекция по болезни Виллебранда

Видео: болезнь Виллебранда в программе “Жить здорово”

Русское название

Фактор Виллебранда

Латинское название вещества Фактор Виллебранда

(род. )

Фармакологическая группа вещества Фактор Виллебранда

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Фактор Виллебранда

Фактор Виллебранда человеческий с активностью 1000 МЕ — гемостатическое средство. Активность фактора Виллебранда определяется методом дозирования ристоцетинового кофактора ФВ:РКо относительно международного стандарта для концентрата фактора Виллебранда (ВОЗ ) .

Фармакология

Фармакологическое действие - гемостатическое .

Фармакодинамика

Корректирует гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:

Восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (за счет связывания с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Эффект проявляется сразу и в значительной степени зависит от уровня мультимеризации;

Отсроченно корректирует сопутствующий дефицит эндогенного фактора VIII и стабилизирует его содержание, предотвращая быструю деградацию.

Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций фактора Виллебранда.

Фармакокинетика

Исследование фармакокинетики фактора Виллебранда было проведено у 8 пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). C max отмечалась через 30-60 мин после введения.

При однократном введении фактора Виллебранда в дозе 100 МЕ/кг AUC o-∞ составляет 3444 МЕ·ч/дл, средний клиренс — 3,0 мл/ч/кг. T 1/2 находится в пределах 8-14 ч (в среднем 12 ч).

При введении фактора Виллебранда увеличение содержания фактора VIII:С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 ч, Содержание фактора VIII:С увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем фактора VIII:С ниже 5% (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа, уровень фактора VIII:С достигал примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 ч.

Применение вещества Фактор Виллебранда

Профилактика и лечение кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата фактора Виллебранда, гемофилия А (из-за низкого содержания фактора VIII), возраст до 6 лет (применение фактора Виллебранда у детей младше 6 лет в клинических исследованиях не изучалось).

Применение при беременности и кормлении грудью

Контролируемых исследований фактора Виллебранда у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности фактора Виллебранда и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность фактора Виллебранда для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности и в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода и младенца.

Побочные действия вещества Фактор Виллебранда

Побочные действия фактора Виллебранда классифицированы в соответствии с рекомендацями ВОЗ по частоте возникновения: очень часто (≥10%); часто (>1, но <10%); нечасто (≥0,1, но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота не известна (не может быть установлена на основании доступных данных). Нежелательные лекарственные реакции на фактор Виллебранда, согласно классификации MedDRA, приведены ниже.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности или аллергические реакции; очень редко — тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).

Нарушения психики: нечасто — беспокойство.

Со стороны ЦНС : нечасто — головная боль, сонливость.

Со стороны ССС : нечасто — тахикардия, гипотензия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ : нечасто — тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение ползания мурашек.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания; редко — лихорадка.

Прочие: очень редко — образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании фактора Виллебранда на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование ингибиторов после введения фактора Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.

Взаимодействие

Нельзя смешивать с другими ЛС .

Должны применяться средства для инъекций/инфузий, выполненные только из полипропилена, т. к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренней поверхности средств для инъекций/инфузий может привести к неэффективности лечения.

Клинически значимые взаимодействия фактора Виллебранда с другими ЛС не известны.

Передозировка

Отсутствуют сообщения о случаях передозировки фактора Виллебранда.

В случае значительной передозировки возможно развитие тромбоэмболических осложнений.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Фактор Виллебранда

В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения, одновременно с фактором Виллебранда рекомендуется вводить фактор VIII.

Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения фактора Виллебранда для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение фактора Виллебранда. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.

Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.

После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования, следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствии с действующими рекомендациями.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов фактора Виллебранда. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение фактора Виллебранда может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должнен проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.

Присутствие антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.

Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через ЛС , приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.

ЛС эффективно защищено от оболочечных вирусов: ВИЧ , гепатитов В и С, однако нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией.

Пациентам, систематически получающим терапию факторами свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности . Фактор Виллебранда не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

Синонимы русские

Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.

Синонимы английские

Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.

Симптомы

Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
обильные и длительные менструальные кровотечения;
примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50 % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50 % случаев патология передается потомству.

Диагностика

Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.

Лабораторные исследования

Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
. АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
. Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень и может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Время свертывания крови и длительность кровотечения