Это второе мероприятие из серии семинаров, организованных АО "ГНЦ РФ - ФЭИ" и посвящённых наиболее перспективным для ядерной медицины радиоактивным изотопам.
Цель таких семинаров, участниками которых являются не только исследователи и производители медицинских изделий и препаратов, но и их потребители - практикующие врачи в области ядерной медицины, показать насколько перспективен рассматриваемый изотоп и насколько будут востребованы в клинической практике препараты на его основе.
В данном семинаре приняли участие ведущие специалисты в данной области - производители сырья, разработчики и изготовители медицинских изделий, разработчики радиофармпрепаратов и практикующие врачи-радиологи из ведущих учреждений России:
- ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России,
- ФГУП "ФЦ ПРОЯМ" ФМБА России,
- АО "ГНЦ НИИАР",
- АО "НИФХИ им. Л.Я. Карпова",
- АО "Наука и инновации",
- АО "В/О "Изотоп",
- ФГУП "ПО "Маяк",
- ФГБУ "ВНИИИМТ" Росздравнадзора,
- МРНЦ имени А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ "НМИЦ" МЗ РФ,
- ИАТЭ НИЯУ МИФИ,
- ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н.Блохина Минздрава России.
Целью семинара было: рассмотрение радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) с рением-188, состояние их регистрации и разработка новых РФЛП для радионуклидной терапии (РНТ) различных заболеваний.
На семинаре обсуждались вопросы производства материнского изотопа вольфрам-188 и генераторов рения-188 на его основе, разработка холодных наборов для синтеза РФЛП, состояние дел с доклиническими испытаниями, фармацевтическая разработка новых РФЛП на основе рения-188 и возможности их клинического применения, результаты маркетинговых исследований отечественного рынка по генератору рения-188.
Все сообщения вызвали большой интерес слушателей.
Отмечено, что ядерная медицина сегодня является стратегическим направлением здравоохранения, это область государственного интереса и государственных приоритетов, её развитие позволит радикально улучшить качество медицинской помощи огромному количеству больных, нуждающихся в терапии онкологических и других заболеваний.
Существенное место в этом отводится препаратам с рением-188, разработкой которых в настоящий момент активно занимаются во всем мире.
В России разработаны и проведены клинические испытания РФЛП для радионуклидной терапии метастатических поражений скелета:
- Золерен, 188 Re, предназначен для паллиативной терапии костных метастазов, лечения ревматоидного артрита и других неонкологических заболеваний суставов;
- Фосфорен, 188 Re, предназначен для паллиативной терапии костных поражений скелета.
Ведутся клинические испытания отечественных РФЛП на основе рения-188:
- Синорен, 188 Re - РФЛП на основе суспензии диоксида олова для радионуклидной терапии ревматических заболеваний; результаты изучения терапевтического действия РФП "Синорен, 188 Re" у животных с острым асептическим синовитом наглядно демонстрируют увеличение доли опорной функции поражённой конечности у животных;
- Гепарен, 188 Re - РФЛП на основе микросфер альбумина размером 5-10 мкм с рением-188 для лечения резистентных синовитов.
Новые области применения найдут препараты на основе рения-188 при метастазах солидных опухолей, при раке кожи и келоидах, лечении медуллярного рака щитовидной железы, молочной железы, предстательной железы, лечении больных с множественными костными метастазами.
В конце семинара было проведено обсуждение прослушанных докладов за круглым столом, где отмечено, что ещё в СССР начались работы с рением-188 и только в настоящее время российские специалисты разработали ряд радиофармпрепаратов на его основе и провели клинические испытания.
На очереди ещё ряд востребованных препаратов в разработке.
В целом участниками было отмечено, что разработка и испытания РФЛП находится на достойном уровне, но необходимо отдельно отметить слабую синергию с непосредственными пользователями (врачами) существующих наработок, что, конечно, требует более активного подключения министерства здравоохранения РФ.
В частности, необходимо информировать и обучать врачей-радиологов работе с генераторами рения и радиофармпрепаратами на его основе.
Отсутствие обученного медицинского персонала для синтеза РФЛП в медицинских учреждениях и недостаточная осведомлённость врачей-радиологов о возможностях РФЛП на основе рения-188 создаёт проблемы в продвижении их использования.
Для этого можно воспользоваться ресурсами торгового дома АО "В/О "Изотоп" и Минздрава России.
Участники семинара отметили, что РФЛП на основе рения-188 обязаны занять достойное место в радионуклидной терапии, а генератор рения-188 может получить такое же широкое распространение в терапии различных онкологических и неонкологических заболеваний, как в своё время получил генератор технеция-99m в диагностике.
Радионуклиды l86 Re (7’i/2 = 90,6 ч) и l88 Re (Тц 2 = 6,9 ч), являясь Р -излучателями, так же как l53 Sm и ll7m Sn, имеют удобные для регистрации линии у-спектра с энергиями 137 и 155 кэВ, соответственно. Как следует из табл. 5.2 , получение IX6 Re возможно на среднепоточных реакторах путем облучения нейтронами порошковых или металлических мишеней из обогащенного рения-185. Все это делает его достаточно доступным для медицины. Вместе с тем для его транспортирования на большие расстояния требуется наработка высоких удельных активностей радионуклида, что создает сложности при последующем получении требуемых дозированных количеств препарата в клинических условиях. После облучения порошковые мишени переводят в рениевую кислоту путем их растворения в азотной кислоте или перекиси водорода. Для вскрытия металлических мишеней применяют 30 % раствор перекиси. К числу известных препаратов на основе IS6 Re относится его комплексное соединение с натриевой солью 1-гидроксоэтилидин ди- фосфоновой кислоты (HEDP).
В отличие от l86 Re радионуклид рений-188 является генераторным продуктом (3 -распада 18 w и образуется в результате ядерных превращений:
Для наработки материнского радионуклида W обычно применяют металлические порошковые мишени, а также мишени из окиси вольфрама, обогащенные по изотопу l86 W. В дальнейшем растворение металлических мишеней проводят в смеси (0,1 М NaOH и 30 % Н1О2), а оксида вольфрама - в растворе (0,1 М NaOH и 5 % NaOCl).
С учетом того, что W образуется в результате двух последовательных реакций (и, у), его производство целесообразно только на реакторах, имеющих поток нейтронов не менее 5 ? 10 м н/см 2 с. Расчет ве- личины удельной активности W, сделанный для такой цепочки превращений , показывает, что при потоке 510 14 н/см 2, с и времени облучения 100 дней она составит около 1,5 Ки/г. На реакторах с потоком 2 ? 10 15 н/см 2 с достигается выход радионуклида ~ 10 Ки/г за 43 часа облучения.
Для отделения l88 Re от материнского изотопа и получения его без
носителя используются хроматографические W/" Re-генераторы, где в качестве основного сорбента применяется оксид алюминия. На рис. 5.1 приведена схема генератора, разработанного в Ок-Риджской национальной лаборатории. Представленный генератор, помимо основной колонки с оксидом алюминия, имеет концентрирующие анионообменные колонки с катионитом и анионитом.
Генератор работает следующим образом: по коммуникации 1 шприцом через хроматоргафическую колонку, фильтр 2, катионообменную колонку с серебром 5, анионообменную колонку 3, пропускают 20 мл 0,155 М раствора NaCl, фильтруют и собирают в сборнике 9, снабженном воздушным фильтром 8. Хроматографическая и ионообменные колонки, а также сборник l88 Re расположены в защитных контейнерах. Трехходовые вентили 6 и 7 предназначены для проведения промывки и регенерации ионообменной колонки. Выход рения-188 с радиохимической чистотой более 99,0 % составляет более 90 %. Содержание примеси материнского радионуклида l88 W в элюате не превышает 1 10^%
от активности Re.
Рис. 5.1. Схема,HH W/ m Re генератора:
1 - подача элюента; 2 - фильтр; 3 - анионообменная колонка; 4 - ионообменная колонка; 5 - катионообменная колонка с серебром; 6 - трехходовой вентиль для отходов; 7 - трехходовой вентиль для промывочной воды и элюата; 8 - воздушный фильтр; 9 - общий сборник
Более простой и технологичный способ получения генератора рения-188 с высокой радионуклидной чистотой и объемной активностью целевого радионуклида был разработан в Институте ядерной физики АН Республики Узбекистан. Здесь для обеспечения высокой радионуклидной чистоты целевого продукта очистку от посторонних радионуклидных примесей проводят на предварительном этапе перед зарядкой генератора. С этой целью облученную мишень из металлического вольфрама, обогащенного по изотопу IS6 W до 99,79%, растворяют в перекиси водорода. Псрскисный раствор вольфрама подщелачивают до pH 10... 12 и проводят очистку от радионуклидных примесей путем пропускания щелочного раствора через колонку с оксидом алюминия, обработанного непосредственно перед употреблением 0,01... 0,10 М раствором щелочи. Полученный щелочной раствор вольфрамата собирают, подкисляют соляной кислотой до pH 3...4, дозируют и отправляют на зарядку генераторов. Адсорбцию поливольфрамат-ионов проводят на колонках высотой 7... 10 см и диаметром 0,8... 1,2 см, вмещающих до 5 г оксида АЬОз, предварительно обработанного 0,1 М раствором HCI при нагревании в течение 5... 10 мин. В нижней части колонки, кроме того, располагают фильтрующий слой из оксида алюминия в Н-форме.
Через 18 ч генераторы промывают 30 мл 0,9% раствором NaCl с pH 3...4. Элюирование рения-188 осуществляют тем же раствором, но объемом 10 мл. При этом обеспечивается радиохимический выход более 75,5 % и РХЧ препарата 99,9 %, pH 5,51. Содержание неактивных примесей Al, Fe, Си не более 5 мкг/мл, радионуклидных примесей li4 Cs, i37 Cs, 60 Со, 65 Zn, " 0m Ag, |40 Ва - менее К) 5 %, l88 W - менее 10 3 %.
Подобный генератор (ГРЕН-1) с активностью элюата рения-188 до 1 Ки был в 2006 году разработан в ГНЦ РФ ФЭИ. Медицинский соисполнитель - МРНЦ РАМН (г. Обнинск). Поставщиком сырья для производства этих генераторов является ОАО НИИАР (г. Димитрово- град). К настоящему времени на реакторе СМ-3 отработан режим облучения l86 W, при котором достигается удельная активность l88 W до 8 Ки/г.
Главное преимущество W/ Re-генераторов состоит в том, что они имеют длительный срок годности и предоставляют возможность получать элюат- натрия перренат, l88 Re с требуемой объемной активностью непосредственно в клиниках. Несмотря на более высокую энергию Р-частиц по сравнению с l86 Re, относительно короткий период полураспада l88 Re обеспечивает возможность снижения болевого синдрома при отсутствии поражения костного мозга. Такой эффект отмечается, на-
пример, при использовании препарата Re-HEDP взамен аналогичного 186 188 РФП на основе Re. Кроме того, при генераторном получении Re
появляется возможность для использования коммерчески доступных «реагентов», разработанных для диагностических РФП технеция-99т, например комплекса димеркаитоянгарной кислоты Re(V)-DMSA (отечественный аналог «Карбомек»). За рубежом и в России проводятся исследования по получению меченных рением микросфер альбумина.
Использование: в ядерной медицине для терапевтических целей, для научных исследований и технологического контроля. Сущность изобретения: разработан способ получения генератора рения-188 с высокой радионуклидной чистотой и объемной активностью целевого радионуклида. Мишень из оксида вольфрама облучают нейтронами и растворяют в щелочи. Нерастворенный осадок растворяют в перекиси водорода. Полученный раствор подщелачивают до pH 12-14. Проводят очистку щелочного раствора пропусканием через колонку с оксидом алюминия в OH - -форме и подкисляют раствором соляной кислоты. Затем вольфрам-188 переводят в матрицу, сорбцией на оксиде алюминия в H + -форме в динамическом режиме, либо в статистическом с переносом матрицы в колонку с фильтрующим слоем из оксида алюминия в H + -форме. Элюирование рения-188 проводят растворами натриевых солей. 3 табл.
Изобретение относится к области преобразования химических элементов и получению радиоактивных источников, а именно к способам выделения радионуклида рения-188 из облученной мишени вольфрама радиохимическим методом, и может быть использовано в ядерной медицине для терапевтических целей, для научных исследований и технологического контроля. Известны способы получения генератора рения-188, заключающиеся в том, что облучают мишень из оксида вольфрама или вольфрамовой кислоты нейтронами, растворяют мишень, переводят в сорбируемую форму и затем в нерастворимую матрицу путем сорбции на оксиде алюминия и элюируют рений-188 растворами минеральных кислот и их солей С помощью этих способов невозможно получить генератор рения-188 с высокой объемной активностью, радионуклидной и химической чистотой целевого радионуклида. Представлены невыгодные условия сорбции вольфрама и элюирования рения. Недостаточны либо отсутствуют данные о характеристиках элюата рения-188. Не разработаны режимы изготовления и эксплуатации генераторной колонки, позволяющие создать технологию получения генератора нения-188 и использовать генератор для медицинских целей. Наиболее близким по технической сущности является способ изготовления генератора рения-188, заключающийся в том, что облучают мишень из вольфрама (оксида вольфрама) потоком нейтронов 310 14 н/см 2 с, растворяют оксид вольфрама в 2-10 М щелочи, нагретой до 50-90 o C, перевод в матрицу осуществляют взаимодействием щелочного раствора вольфрамита с кислым раствором, содержащим цирконил-ион, для образования осадка вольфрамита циркония, содержащего W-188, дополнительной обработкой этого осадка - доведением pH от 2,8 до 6, преимущественно 4,3, последовательной промывкой водой или физраствором, центрифугированием, декантацией водой, промывкой полярным органическим растворителем, смешивающимся с водой, затем органическим растворителем, смешивающимся с полярным органическим растворителем с низкой температурой кипения, сушкой осадка, причем однородность осадка достигается механической (шпателем) или ультразвуковой разбивкой стекловидного геля вольфрамита циркония, либо добавкой инертного носителя (оксида алюминия, кварца). Матрицу помещают в емкость для элюирования, а элюирование проводят из колонки растворами натриевых солей. Для очистки элюата рения-188 от примеси вольфрама-188 используется оксид алюминия или циркония в виде второй колонки либо слоя под матрицей, содержащей цирконилвольфрамат, через которую проходит элюент Известный способ является трудоемким. Он включает проведение большого числа операций, применение различных реактивов, органических растворителей, посуды, приборов (например, центрифуги), что осложняет процесс изготовления генератора рения-188 в серийном варианте в условиях высокой радиационной нагрузки. Невысок выход целевого продукта 55-65% Отсутствуют данные о радионуклидной чистоте рения-188 за исключением примеси W-188, необходимые для использования генератора рения-188 в терапевтических целях. Цель изобретения упрощение технологического процесса, позволяющего наладить промышленный выпуск генераторов рения-188 с обеспечением высокой объемной активности и радионуклидной чистоты целевого продукта. Поставленная задача достигается тем, что в способе получения генератора рения-188, включающем облучение мишеней из оксида вольфрама нейтронами, растворение мишени в щелочи, перевод в матрицу, содержащую W-188, помещение матрицы в емкость для элюирования и элюирование рения-188, нерастворенный в щелочи осадок оксидов низковалентных состояний вольфрама растворяют в перекиси водорода, подщелачивают до pH 12-14, объединенный щелочной раствор вольфрама подвергают очистке от радионуклидных примесей пропусканием через колонку с оксидом алюминия в OH - форме, подкисляют раствором соляной кислоты и переводят в матрицу, содержащую W-188, сорбцией на оксиде алюминия в H + -форме. Сорбцию проводят в динамическом режиме на колонке либо в статическом режиме с переносом матрицы в емкость для элюирования с фильтрующим слоем из оксида алюминия в H + -форме. Одним из основных условий получения генератора рения-188 высокой объемной активности и радионуклидной чистоты является получение радиоактивного сырья -материнского радионуклида вольфрама-188 оптимальной удельной и объемной активности и радионуклидной чистоты. Высокая удельная активность достигается использованием высоких потоков нейтронов для облучения мишеней, увеличением времени облучения, использованием мишеней из вольфрама, обогащенного по изотопу W-186. Однако, при этом наблюдается частичное восстановление вольфрама и образование оксидов низковалентных состояний вольфрама в виде нерастворимого в щелочи осадка, количество которого увеличивается при облучении в высоких потоках нейтронов и составляет 5-8% от общего количества W-188 при облучении в потоке (1-2)10 15 н/см 2 с в течение 30-40 эффективных суток и примерно 1% при облучении в потоке 10 14 н/см 2 с в течение 100 эффективных суток. Ввиду высокой стоимости радиоактивного сырья имеет смысл использовать W-188 из осадка в технологическом процессе изготовления генератора. Обработка нерастворенного в щелочи осадка раствором перекиси водорода после декантации или фильтрации щелочного раствора вольфрама при комнатной температуре позволили перевести его в раствор, а обработка щелочью до pH 12-14 позволила разрушить избыток перекиси водорода и объединить с основным щелочным раствором для участия в дальнейшем технологическом процессе. Очистка радиоактивных растворов вольфрама позволяет снизить возможность попадания в элюат рения-188 долгоживущих радионуклидных примесей, нарабатываемых в процессе длительного облучения мишенного материала из различных соединений вольфрама, содержащих малые и ультрамалые химические примеси (по паспорту <0,01%).
186 WO 3 с обогащением 99,79% в облученной мишени обнаруживается 110m Ag (0,2%), 137 Cs (0,17%), 65 Zn (0,06%), 95 Zr- 95 Nb (2,2%), 103 Ru- 103 Rh (1%), 106 Ru- 106 Rh (0,13%), 140 Ba- 140 La. В случае WO 3 "для оптического стекловарения" естественного состава большое количество 134 Cs. В случае наиболее чистого мишенного материала 186 WO 3 с обогащением 96% содержание радионуклидных примесей незначительно, однако вклад их в общую активность увеличивается по мере хранения радиоактивного сырья вследствие распада W-188, тем самым снижая срок годности радиоактивного сырья и генератора, что особенно существенно для генераторов медицинского назначения. При облучении в менее интенсивных потоках нейтронов-ное содержание радионуклидных примесей выше, чем при облучении в потоках 10 15 н/см 2 с. Часть радионуклидных примесей при элюировании попадает в раствор целевого радионуклида Re-188. основными радионуклидными примесями, обнаруженными в элюатах генераторов 188 W- 188 Re, приготовленных из различного радиоактивного сырья, являются 134,137 Cs, 110m Ag, 60 Co, 65 Zn, а также 140 Ba в свежезаряженных генераторах (Т 1/2 12,8 дн). -спектры элюатов рения-188 генераторов активностью 100 мКи приготовлены из неочищенного вольфрама-188. Пример радионуклидных примесей в нескольких элюатах, отобранных в течение месяца после изготовления генераторов 2 мес. после окончания облучения (1) и через 5-6 мес. после изготовления (2) -приведен в табл.1. Проведение очистки от радионуклидных примесей на оксиде алюминия в OH - -форме позволяет сорбировать основную их часть, практически не извлекая вольфрам-188, оптимальные условия разделения наблюдаются в случае использования в качестве сорбента Al 2 O 3 , обработанного непосредственно перед использованием 0,1-1 н NaOH, в качестве водной среды - растворы вольфрама pH 12-14 (табл.2). Обработка оксида алюминия 0,1-1 н NaOH и заправка очистительной колонки непосредственно перед проведением очистки позволяет максимально активировать сорбент и снизить количество растворенного алюминия в очищенном щелочном раствора вольфрама, что наблюдается при использовании необработанного сорбента. Проведение очистки W от радионуклидных примесей в динамических условиях обеспечивает количественное извлечение Cs, Co, Ag, Zn, Ba и распределение их в верхней части хроматографической колонки (табл.3), так как коэффициенты распределения на порядок выше, чем в статических условиях. Подкисление очищенного щелочного раствора вольфрама 1-2 н HCl при переводе в сорбируемую форму изополивольфраматы обеспечивает оптимальную концентрацию вольфрама (505) мг/мл и соответственно оптимальную объемную активность. Использование более концентрированных растворов HCI может привести к выпадению W в осадок, более разбавленных к снижению концентрации и объемной активности W-188. Доведение до pH 12-14 щелочного раствора, полученного при растворении нерастворенного в 2 н NaOH осадка оксидов низковалентных состояний вольфрама в перекиси водорода с последующим подщелачиванием, обеспечивает оптимальную очистку от Cs, Co, Ag, Zn, Ba и минимальную потерю вольфрама на очистительной колонке. Подкисление щелочных растворов вольфрама соляной кислотой и обработка сорбента соляной кислотой обеспечивают оптимальную сорбцию вольфрама в виде изополивольфраматов на оксиде алюминия в H + -форме. Наилучшая сорбция достигается при значении pH раствора вольфрама, равном 3-4, и при обработке оксида алюминия 0,1 н HCl. Сорбция вольфрама в динамических условиях обеспечивает серийный выпуск генераторов в условиях работы с высокой радиоактивностью и дистанционного управления технологическим процессом. Сорбция вольфрама в статических условиях с переносом сорбата в колонку с фильтрующим слоем в случае низкой удельной или объемной активности, т.е. большого весового или объемного количества вольфрама, позволяет получить генератор максимальной активности для данного радиоактивного сырья и при этом снизить вероятность попадания W-188 в элюат целевого радионуклида рения-188, продлить срок годности несвоевременно перерабатываемого радиоактивного сырья или изготовленного генератора. Пример 1. 1 г WO 3 (H 2 WO 4), обогащенного по изотопу W-186 (96-99,8%) или естественного состава, облучали в потоке (1-2)10 15 н/см 2 с в течение 28 сут. Образец после охлаждения в течение 20 сут вскрывали, переносили в колбу 1 на 50 мл (1), содержащую 8 (7,2) мл 2 н NaOH, нагревали на плитке при 200-300 o C в течение 10-20 мин, остужали. Оксид алюминия (2 г) обрабатывали в стакане на 50 мл 0,1-1 н NaOH при нагревании на плитке в течение 5-10 мин, переносили в колонку размером h 10 см, =0,8 см. Щелочной раствор, осторожно отделяя от нерастворенного осадка, пропускали через колонку с Al 2 O 3 в OH - -форме, промывали осадок в колбе и колонку 2-4 мл 1 н NaOH, собирали элюат в колбе на 50 мл. Нерастворимый в щелочи осадок в колбе 1 растворяли в 2 мл 15-20% H 2 O 2 , подщелачивали 2 мл 2 н NaOH до pH 12-14, пропускали щелочной раствор через ту же колонку с Al 2 O 3 в OH - -форме. Объединенный щелочной раствор подкисляли 1 н HCl (12 мл) до pH 3-5, переносили в цилиндр, измеряли объем, отбирали аликвоту для измерения объемной активности, радионуклидных примесей, рассчитывали удельную активность и концентрацию вольфрама. С помощью дозатора готовили флаконы с радиоактивным раствором, обеспечивающим зарядку генератора заданной активности из расчета A 188 w: A 188 Re = 1,3. Готовили серию колонок высотой 7-10 см, 0,8-1,2 см с содержанием Al 2 O 3 1-5 г, предварительно обработанным 0,1 н HCl при нагревании 5-10 мин. Колонки и флаконы с радиоактивным раствором стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 120 o C и давлении 1,1 атм. Колонки помещали в защитный контейнер с внутренними коммуникациями (типа ГТ-2). зарядку генераторной колонки проводили с помощью вакуумированных флаконов или системы разрежения со скоростью 8-20 мл/мин. Промывали генератора 0,9% NaCl pH 3-4 (30 мл) через 18 ч после зарядки и элюировали Re-188 в виде Na 188 ReO 4 тем же раствором с помощью вакуумированных флаконов объемами по 10 мл. Отбирали и исследовали элюаты Re-188 периодически в течение срока годности генератора полугода, года. Определяли объемную активность, радиохимический выход, радиохимическую чистоту (РХЧ), pH, состав химических и радионуклидных примесей и другие характеристики элюата. Объемная активность составляла 0,1-10 мКи/мл, радиохимический выход 755% в объеме 10 мл, РХЧ 99,9% pH 5,51, содержание неактивных примесей Al, Fe, Cu менее 5 мкг/мл, радионуклидных примесей 134 Cs, 137 Cs, 60 Co, 65 Zn, 110m Ag, 140 Ba менее 10 -6 188 W менее 10 -3 Характеристики элюата удовлетворяют медико-техническим требованиям. Пример 2. Поясняет второй вариант зарядки генератора с наружными коммуникациями. Облучение, растворение образцов, очистку от радионуклидных примесей, перевод в сорбируемую форму проводили как в примере 1. Готовили колонки размером h 10 см, o 1,2 см с содержанием Al 2 O 3 в H + -форме 3-6 г, завальцовывали. Рассчитанный объем радиоактивного раствора 2-10 мл вносили в колонки с помощью дозатора с иглой либо флаконов и системы разрежения. Колонки помещали в защитный контейнер с наружными коммуникациями типа КСУ-2 НРЖ, промывали через 6-18 ч 30-60 мл 0,9% NaCl pH 3-4 и затем элюировали Re-188 растворами натриевых солей периодически в течение года. Характеристики элюата существенно не отличались от характеристик элюатов генераторов, приведенных в примере 1, активностью 1-100 мКи. Пример 3. Поясняет вариант зарядки генераторов с наружными коммуникациями в статическом режиме в случае растворов вольфрама низкой объемной активности. Облучение мишеней из вольфрама проводили в потоках 10 14 н/см 2 с в течение 100-120 сут эффективного времени. Переработку и очистку щелочных растворов от радионуклидных примесей, перевод в сорбируемую форму проводили как в примерах 1, 2. Сорбцию проводили из больших объемов растворов вольфрама низкой удельной и объемной активности (10 мл) в статическом режиме в колбах на 50 мл, содержащих 2-5 г Al 2 O 3 в H + -форме в течение 2 ч при перемешивании. Готовили колонки с 1-2 г Al 2 O 3 в H + -форме в качестве фильтрующего слоя, сорбат из колбы переносили на воронку с бумажным фильтром, промывали 0,9% NaCl pH 3-4 (50-60 мл), переносили в колонку протыканием фильтра стеклянной палочкой, обмывая 5 мл 0,9% NaCl pH 3-4. Колонку завальцовывали, стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 120 o C и давлении 1,1 атм, помещали в защитный контейнер типа КСУ-2 НРЖ. Содержание W в генераторах до 500 мг. Характеристики элюата за исключением объемной активности Re-188 аналогичны характеристикам элюатов генераторов высокой удельной активности. Содержание радионуклидных примесей не превышало 10 -6 Таким образом, сочетание предлагаемых существенных отличий: растворение нерастворенного в щелочи осадка вольфрама в перекиси водорода и подщелачивание его до pH 12-14, проведение очистки щелочного раствора от радионуклидных примесей пропусканием через колонку со специально обработанным оксидом алюминия, перевод в сорбируемую форму и в матрицу сорбцией на оксиде алюминия в H + -форме в динамическом и статическом режимах с известными признаками является необходимым и достаточным для решения поставленной задачи: упрощения технологического процесса, позволяющего наладить промышленный выпуск генераторов рения-188 с обеспечением высокой объемной активности и радионуклидной чистоты целевого продукта.
Количество умерших от мости от пола
Таблица 4. цирроза печени в зависимо данным ЦРКБ)
□ Кома у мужчин
□ Кровотечение у мужчин
ЕЗ Кома у женщин
□ Кровотечение у женщин
Таким образом, согласно анализа государственных статистических отчетов заболеваемость циррозом печени составила 0,4%, летальность 2,1%, Заболеваемость и летальность по полу почти не различались. Согласно стационарной обращаемости в гастроэнтерологическом отделении ЦРКБ за последние 10 лет на долю пролеченных больных циррозом печени приходится 8,7%, из них в 51,1% случаев со стадией декомпенсации, в 48,9% - компенсации и субкомпенсации. Как видно, половина больных в стадии компенсации и субкомпенсации лечились в условиях стационара, а должны получать помощь на дому под наблюдением семейного врача.
Из стационарных больных гастроэнтерологического отделения за последние 10 лет умерло от цирроза печени 78 (52,3%). При этом мужчин было почти в два раза больше, чем л<енщин, что по-видимому связано с факторами, влияющими на обострение заболевания, такими как тяжёлая физическая работа, приём алкоголя и др.
LIVER CIRRHOSIS: MORBIDITY, COMPLICATION AND MORTALITY
N. Tuul, Ch. Dolgorsuren, Ts. Damjin (Central University Hospital, Mongolia)
From state statistics of ill people 0,4% of them had liver cirrhosis and 2,1% - death occurrence. Consider-
ing illness and death occurrence there was no noticeable difference between genders.
In gastroenterology department of central clinic hospital over the past 10 years 8,7% of all patients had liver cirrhosis. 51,1% were in compensation and 48,9% in compensation and sub-compensation. These facts show that patients with compensation and sub-compensation show the need to be under supervision of family doctors.
In last 10 years in gastroenterology department 78 people or 53,8% of all deceased patients had liver cirrhosis. Men had a twice higher occurrence of liver cirrhosis than women, which can be explained as men hav-
ing more physical load, usage of alcohol and other causing factors.
Литература
1.Maüp К.П. Гепатит и последствия гепатита. - Москва, 1999 -С.313-375.
2. Малеев А. Т. Клинична гепатология. - София, 1989 -С.326-363.
3. Левитан Б.H., Дедов A.B. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопрок-тологии. - 2002 - №1 - С.76-79.
4. Левитан Б.H., Кол чина В.П. Проблема выживаемости и причины летальности при циррозах печени
по результатам длительного проспективного наблюдения. Южно-русский медицинский журнал. -1999. -№2. -С.76-78.
5. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдений за больными циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 1999. - №2 - С.50-56.
6. Sleisenger and Fordtrans, Gastrointestinal and Liver disease. - 1998. - Vol.2. - P. 1284-1334.
О ОНХУУДАЙ П., ГОНЧИГСУРЭН Д., ЭРДЭНЭЧИМЭГ С., ЦЭВЭЛМАА Л., ТУУЛ Н. -УДК 616.36-006.6:615.849.2
ОПЫТ ТРАНСАРТЕРИАЛЬНОЙ РАДЙОНУКЛИДНОЙ ЭМБОЛИЗАЦНИ РЕНИЙ-188 HDD LIPIODOL В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПЕЧЕНИ
П. Онхуудай, Д. Гончигсурэн, С. Эрдэиэчимэг, Л. Цэвэлмаа, И. Туул. (Монгольский государственный медицинский университет, ректор - проф., д.м.н. Ц. Лхагвасурэн)
Резюме. Нашим исследованием охвачено всего 18 больных, и все они прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показала, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP в сыворотке определяющий процесс активации: у 4 больных был больше 200 нг/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл, а у 3 - уровень был нормальным.
Средняя лечебная доза, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя экспериментальная доза 210 MBq. Применение самой высокой дозы, которая равнялась 7,4 GBq Re-188
ЖЮ 1лрю<1о1 не оказало на больного какнх-лнбо побочных эффектов и дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
Уровень АГР в сыворотке нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений был - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 1440%, у 6 - размеры оставались стабильными, а у 3 - отмечено ее прогрессирование.
У 4 больных летальный исход отмечен через 2-4 месяца. Остальные 14 больных находятся под наблюдением в течение 4-18 месяцев.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо остаются без изменений, либо уменьшалась в размерах опухоль, и наблюдалось улучшение клинических признаков, что указывает на эффективность данной терапии.
Одной из самых распространенных злокачественных опухолей по данным исследований является первичный рак печени. Ежегодно умирают более 1 миллиона человек, и вновь заболевает -315 тысяч человек . В Монголии на 100000 населения заболеваемость раком печени составляет 39,2 случая. Наряду с этим за последние 10 лет не уменьшается заболеваемость циррозом печени, вирусным гепатитом, устойчиво сохраняясь на одном и том же уровне .
Лечение злокачественных опухолей печени является одной из наиболее актуальных проблем клинической онкологии. Единственным методом, позволяющим добиться длительной выживаемости при злокачественном новообразовании печени, является хирургическая коррекция. Однако к моменту диагностики радикальное удаление опухоли возможно лишь в 10% случаев . Остальные больные подлежат паллиативному лечению. Учитывая результаты системной цнтостатической терапии и артериальной химиоэмболизацни, весьма актуальным представляется изучение возможностей других эффективных методов лечения.
С 1990-х годов в клиническую практику начал внедряться новый метод лечения - трансартериальная радионуклидная эмболизацня питающей ветви опухоли. В качестве средств внутреннего облучения применялись радиоактивные изотопы 1-131, Y-90 (microspheres), Но-166 и Re-186 в сочетании с моноклональными антителами.
Материалы и методы
Радиоактивный изотоп Re-188 производится из Генератора W-188, который поставляется Национальной лабораторией Oak Ridge, США, а химические компоненты HDD (4-hexadecyl 1-2, 9, 9-tetramethyl-4, 7-diaza-l, 10-decanetiol) Сеульским Национальным Университетом Корейской Республики.
При соединении радиоактивного изотопа Re-188 с химическим компонентом HDD образуется соединение Re-188 HDD. На следующем этапе происходит соединение с Lipiodol, в результате чего образуется радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol. Радиофармпрепарат Re-188 HDD Lipiodol устойчив в течение 4 часов. Перед введением в питающие ветви опухоли проверяют ее радиохимическую чистоту хромотографическим методом.
Методы исследования, примененные нами в работе:
1. Отбор больных производился на основании баллов в соответствии с классификациями Child-Pugh и Karnovsky. Больному объясняли цель те-
рапии, об ожидаемых побочных действиях и при наличии согласия его на данную терапию.
2.До начала терапии делали компьютерно-томографические (КТ) снимки с измерением размеров и объемов печени и опухоли.
3.Методом Сельдингера в питающие ветви опухоли вводилась "экспериментальная" доза изотопа 200MBq (5mCi) под контролем ангиографиче-ского экрана.
4.После введения "экспериментальной" дозы производилось статическое сканирование печени и легких на гамма-камсрс в прямой и задней проекциях. После сцинтиграфии легких, печени и опухоли, зарегистрированные данные вводились в специально разработанную программу Excel (P. Zanzonica, 2000, New York), и производилась дозиметрия, которая рассчитывала максимально толерантную дозу (МТД) и сумму радиоактивного излучения, воздействующего на нормальные органы.
5.Под контролем ангиографического экрана вводилась лечебная доза препарата.
6. Больного переводили в терапевтическое отделение, и контролировали общее состояние его. Для регистрации излучения лечебной дозы через 24 часа на гамма-камсрс проводили сканирование всего тела в прямой и задней проекциях. При выписке больного ему давалась консультация.
7.Через 24 часа, неделю, 2 месяца, а потом через каждые 3 месяца осуществляется проспективный контроль уровня содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, биохимические параметры функционального состояния печени, активности опухолевого процесса, а также отслеживались размеры образований путем их измерения при ультразвуковом сканировании и КТ печени.
Результаты и обсуждение
Нашим исследованием охвачено всего 18 (мужчин - 9 и женщин - 9, средний возраст 55,5±8,5 лет) больных. Все больные прошли однократное, а 8 - повторное лечение. Больные страдали циррозом печени. Анализ вирусных маркеров обнаружил наличие HbsAg - у 7 больных, HVC - у 7. У 2 из 18 не были выявлены вирусные антигены. У оставшихся 2-х больных маркеры вирусного гепатита не определились. При оценке тяжести цирроза по классификации Child-Pugn у 6 больных установлена степень А, а у 12 - В. По классификации Karnovski общее физическое состояние больных было оценено в 70-90 баллов.
Измерение размера опухоли на КТ, а также ультразвуковая диагностика показали, что средний размер опухоли равнялся 7,4±4,0 см, уровень AFP (альфа фетопротеин) в сыворотке, определяющий процесс активации опухоли: у 4 больных он был больше 200 нс/мл, у 3 - больше 100 нг/мл, у 6 - меньше 100 нг/мл. У оставшихся пяти больных уровень маркеров AFP был нормальным.
Средняя лечебная доза Re-188 HDD Липиодо-ла, вводимая больному составляла 4,4 GBq, а средняя "эксперментальная" доза 210 MBq. Дозоограничивающим органом у 17 больных была печень и у 9 - легкие.
Применение самой высокой дозы радиофармпрепарата, которая равнялась 7,4 GBq Re-188 HDD Lipiodol. не оказала на больного каких-либо побочных эффектов. Более того, доза облучения, влияющая на такие критические органы, как легкие и костный мозг была ничтожно малой, а на здоровые клетки печени по сравнению с вышеназванными органами - незначительно высокой.
В периферических и биохимических анализах крови после лечения через 24 часа, неделю, и даже через 2 и 4 месяца не было обнаружено каких-либо заметных изменений в количестве лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также и уровня билирубина, что свидетельствует об отсутствии токсического действия на костный мозг и организм больного. Наряду с этим уровень трансами-наз (АлАТ и АсАТ) имел незначительные колебания в отдаленные сроки наблюдения.
Таблица 1.
Результаты Re-188 HDD Lipiodol терапии
Частота встречаемости сиптомов
Побочные эффекты Субфеб- рильная температура Эпигаст- ральная боль Тошнота Сухость во рту
Уровень AFP Полная нормали- зация У мень-шение Стабиль- ный Увели- чение
Размер опухоли Регрессия >50% Регрессия 14-40% Стабиль- ный Про- гресси- рование
Общее Улучши- Стабиль- Ухудши-
состояние лось ное лось
больного 6 8 4
Из таблицы 1 видно, что после нашей терапии появлялись л<алобы у 8 больных на субфебриль-ную температуру тела, незначительную боль - у
6, сухость во рту - у 4, и тошноту - у 2, которые прекращались на другой день после терапии и больные выписывались из больницы.
Уровень AFP в сыворотке крови нормализовался у 4 больных, понизился - у 5, без изменений - у 5 и увеличился - у 3. Размер опухоли у 3 больных уменьшился до 50%, у 4 - до 14-40%, у 6 - оставались стабильными, а у 3 - отмечено прогрессирование.
У 6 больных отмечено улучшение общего состояния, у 9 - стабильное без существенных изменений, а у 3 - ухудшение. У последних 3 больных ухудшение общего физического состояния по классификации Karnovsky и Child-Pugh переросла в стадию С, через 3-8 месяцев после терапии наступил летальный исход. Остальные 14 больных были под динамическим наблюдением на протяжении 4-18 месяцев.
Исследования показывают, что на ход болезни и результаты терапии большое влияние оказывают размеры опухоли и состояние компенсации цирроза печени.
Применение 1-131 Lipiodol, Y-90 (microspheres) при селективном внутреннем облучении результативно, но является довольно дорогим видом лечения. Применение же Re-188 HDD Lipiodol по сравнению с вышеназванным изотопами обходится дешевле, при этом имеется возможность использования генераторной системы. Так, один W188/Rel88 генератор может служить в течение 4-6 месяцев, при всём этом существует возможность соединения радиоактивного изотопа с химическим компонентом в обычной "hot" лаборатории. У радиоактивного изотопа Re-188 период полураспада минимальный, составляет 17,1 часов, луч р, который имеет высокую энергию, оказывает угнетающее действие на рост клетки опухоли, а ос-луч, имеющий 155 KeV энергию, оптимален для произведения сцинтиграфии на гамма-камере с последующим осуществлением дозиметрии (Internal Dosimetry).
Re-188 HDD Lipiodol представляет собой радиофармпрепарат, оптимальный для трансартери-алыюй эмболизации в лечении рака печени. Исследование показало, что при применении Re-188 HDD Lipiodol в дозе от 7,4 Gbq выявляются минимальные побочные действия, а дозиметрическая проверка демонстрирует безопасность данной терапии.
У большинства больных размер опухоли и клинические признаки либо находятся на постоянном уровне, либо наблюдалось улучшение клинических признаков, так и морфометрических -уменьшение размеров опухоли, что указывает на эффективность данной терапии.
TRANS-ARTERIAL RE-188 HDD LIPIODOL TREATMENT OF HCC
P. Onkhuudai, D. Gonchigsuren, S. Erdenechimeg, L. Tsevelmaa, N. Tuul.
(The National Medical University of Mongolia)
Rhenium- 188-Lipiodol is an available radioconjugate transarterial treatment ot’IICC. The right quantity of the radioconjugate can be delivered after "scout" dose dosimetry studies have been done, to spare normal liver and lung from excess radiation dose.
Over a period of eighteen months eighteen patients received at least one treatment of radioconjugate. Some patients were re-treated if there was no evidence of disease progression. Patients were followed for at least twelve weeks after therapy, until recovery from all toxicity. The clinical parameters evaluated included toxicity, response as determined by contrast-enhanced CT, palliation of symptoms, overall survival, performance status (Karnofsky) and hepatic function (Child"s classification). Liver function tests, serum alpha-fetoprotein (AFP) levels and complete blood counts were done at each follow-up visit/
From the small number of patients studied, we have found this treatment to be safe with minimal side-effects, at the dose up to about 7.4 GBq of Re-188 Lipiodol. There were significant response from the treatment and the new therapeutic procedure should be subjected to further evaluation to determine its efficacy.
Литература
1. Parkin DM, Muir CS, Whelan SL, Gao YT/ Cancer icidence in five Continents. Vol 6, Lyon; International Agency for Research on Cancer. - 1999.
2. Tanaka K, Hirohata T, Koga S, et al. Treatment modalities of Hepatocellular carcinoma. Cancer Research. - 2000. - Vol.51. - P.2842-2847.
3. Onkhuudai P. Report ofLiver Cancer in Mongolia. In mat;Consultants Meeting on Radionuclide Treatment ofLiver Cancer. Shanghai, China, 1999. - P.06-10.
О КОРЖУЕВ A.B., ШЕВЧЕНКО E.В., ХЛОПЕНКО H.A. -УДК 577.352:1022
МЕМБРАННАЯ ТЕОРИЯ В БИОФИЗИКЕ В ИСТОРИЧЕСКОМ РАЗВИТИИ КАК ПРИМЕР БОРЬБЫ ИДЕЙ В НАУЧНОМ ПОЗНАНИИ
A.B. Коржуев, Е.В. Шевченко, И. А. Хлопенко.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. A.A. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. - проф. Е.В. Шевченко)
Резюме. В статье приводится научно исторический очерк развития мембранной теории в биофизике - от начала XX века до третьей его четверти.
Рассматриваются вопросы становления и развития мембранной теории с конца XIX века, когда в ученом мире укрепились идеи о том, что возникновение биоэлектрических потенциалов обязано ионному транспорту через поверхность, отделяющую внутреннее содержимое клетки от наружной среды. Количественное оценки проводились по формуле Нернста, указывающей на то, что разность потенциалов между поверхностями мембраны в клетке в состоянии покоя прямо пропорциональна температуре и натуральному логарифму отношения внутренней и наружной концентраций ионов.
В 1902 г. вышла первая статья Бернштейна по мембранной теории - этот год считается в истории науки годом ее рождения. Слабым местом мембранной гипотезы к этому моменту было полное отсутствие данных о том, какой ион отвечает за потенциал покоя. В 1905 г. в Берлине сотрудник Нернста Гебер обнаруживает, что все соли, содержащие калий (например, KCl, KN03 и др.) оказывают сходное влияние на мышцу. Участок мышцы, на который действует раствор такой соли, приоб-
ретает отрицательный потенциал по отношению к другим участкам мышцы.
Бернштейн сразу оценивает значение работы Гебера - ведь мембранная теория объясняла эти результаты очень просто: стоило только предполо-
жить, что К является тем ионом, который создает потенциал. Все соли, содержащие калий, диссоциируя в растворе, уве."пгчивают наружную концентрацию ионов калия. - при этом отношение концентрации О/С? падает, и область, на которую действуют солью, приобретает меньший, чем другие участники, потенциал.
Однако факты сами по себе мало о чем говорят: например, Герман, почти за сорок лет до Бернштейна, наблюдая влияние температуры на мышцу, видел, что при нагревании участка, удаленного от разреза, потенциал растет. Эти факты не имели тогда истолкования и поэтому были полузабыты. Влияние солей калия на потенциал было описано еще за десять лет до Гебера в книге Бидермана, посвященной электробиологии, и на это тоже не обратили внимания. Только теория придает экспериментальным фактам смысл, позволяет отделить
Суициды раковых больных бывают чаще всего от непреодолимой боли, когда доступные обезболивающие препараты, кроме наркосодержащих, не помогают. Впрочем, оказывается, есть альтернативное средство — радионуклидная терапия
В России официально зарегистрировано 2,3 млн онкологических больных. В год фиксируется не менее 200 тыс. случаев вновь поставленного диагноза "рак". И у более чем 60% пациентов это уже третья или четвертая стадия, сопровождаемая сильными болями.
Таргетная диагностика
Стандартная схема глушения боли при раковых метастазах — это различные препараты с обезболивающим эффектом. Сначала что-то из группы нестероидных противовоспалительных средств, потом серьезнее, а в конечном счете пациент выходит на наркосодержащие препараты.
Неужели нет других методов? Есть, только широкой общественности они мало известны. Между тем радионуклидная терапия развивается в мире весьма интенсивно, в том числе в России. ЗАО "Фарм-Синтез" завершает клинические исследования оригинального радиофармацевтического препарата для терапии метастазов в скелете. Одна инъекция — и у большинства пациентов происходит существенное уменьшение болей на период до шести месяцев. Кто-то совсем отказывается от анальгетиков, кто-то значительно снижает дозы, а во многих случаях наблюдается даже регрессия метастазов, то есть улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни.
Долгие годы в радионуклидной терапии метастазов в скелете применялись изотопы стронций-89 и самарий-153, которые помимо опухоли оказывали негативное воздействие на весь организм.
Но сейчас речь идет о препарате нового поколения. Изотоп, на базе которого он создан, обладает малой токсичностью, а носитель, доставляющий его в организм, идет точно к цели — опухоли. Цель по-английски "target", поэтому такие нацеленные препараты называют таргетными.
"Раньше врачи и подумать не могли о том, что можно добиться высокоспецифичного накопления терапевтического радиофармацевтического препарата именно в опухоли, воздействовать непосредственно на нее, минимально облучая другие органы. Наш препарат концентрируется локально — в метастазе, а значит, облучение идет изнутри самих очагов. И здоровые органы и ткани оберегаются от него,— поясняет Лев Волознев, руководитель отдела радиофармацевтических препаратов ЗАО "Фарм-синтез".— Предпосылкой для синтезирования терапевтического препарата была другая разработка — радиофармацевтический препарат для диагностики метастазов в скелете, который уже применяется в лечебных учреждениях России. Там носитель — золедроновая кислота, а изотоп — технеций-99м. Лучевая нагрузка на организм, которую получает человек при таком методе, вполне сравнима с облучением, которое человек получает, совершив трансатлантический перелет на самолете".
Диагностика проводится в гамма-камерах, которые регистрируют излучение изотопа (отображающееся на экране монитора как свечение) и формируют томографические снимки. Поскольку препарат накапливается именно в метастазе, то если есть свечение в скелете, значит, есть метастаз.
Идеальная пара
"Потом мы задались вопросом: а не навесить ли на золедроновую кислоту какой-нибудь более серьезный, бета-излучающий изотоп, чтобы оказывал терапевтический эффект? — продолжает Лев Волознев.— Конечно, лучевая нагрузка возрастет. Но самое главное, чтобы поглощенная доза максимально оставалась в метастазе. Этого мы и добились с комплексом золедроновой кислоты и рением-188".
Рений-188 — один из самых мощных бета-излучающих радионуклидов. Поток бета-частиц интенсивно воздействует на опухолевую ткань, патологические клетки, разрушающие кость, клетки, стимулирующие патологическое костеобразование, а также нервные окончания. Короткий период полураспада изотопа (17 часов) позволяет быстро достичь клинического эффекта, а костный мозг при этом не успевает пострадать. В итоге, по словам разработчиков, получилась "идеальная пара": золедроновая кислота, меченная технецием-99м,— диагностика, золедроновая кислота с рением-188 — терапия. В следующем году "Фарм-синтез" рассчитывает свой новый препарат для терапии метастазов в скелете уже вывести на рынок.
Стратегия "идеальной пары" лежит в основе современного направления медицины — тераностики ("theranostics", англ., от "therapy" — "лечение", "diagnostics" — "диагностика"), то есть создания препаратов для диагностики и терапии заболеваний на основе одной молекулярной платформы. Если золедроновая кислота с технецием-99м накопилась в метастазе и зарегистрировала распространение опухоли, то следом назначают золедроновую кислоту с рением-188, которая окажет терапевтический эффект.
В области диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей у "Фарм-синтеза" тоже есть собственные разработки. Стратегия та же: носитель — пептидная молекула, которая связывается с рецепторами на поверхности опухоли, а на нее навешиваются различные изотопы. Индий-111 — для однофотонно-эмиссионной томографии, галлий-68 — для позитронно-эмиссионной томографии, а лютеций-177 — для радионуклидной терапии.
"Выявление болезни на ранних стадиях — важная задача,— поясняет Лев Волознев.— Собственно, поэтому основной вектор применения радиофармпрепаратов уходит в область диагностических направлений. Мы же стараемся это немного изменить и помимо препаратов для диагностики опухолей методами однофотонно-эмиссионной и позитронно-эмиссионной томографии создаем такие, которые диагностируют и следом лечат".
"Уникальность и перспективность изотопа рения-188 стала одной из причин организации осенью текущего года первого Международного конгресса по рению-188 (1WCRe, г. Коимбаторе, Индия),— дополняет Лев Волознев.— Конечно, мы выступим там с докладами. То есть нам удалось быть на уровне мировых разработок в этом направлении — нас знают, нас приглашают".
На ведущей международной конференции International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2013) в Маниле (Филиппины) в 2013 году доклад исследователей ЗАО "Фарм-синтез" (Татьяны Кочетовой, д.м.н. Сергея Ширяева под руководством д.м.н. Валерия Крылова) по теме клинических исследований золедроновой кислоты с рением-188 признан лучшей научной работой. В текущем году новые данные по разработке были представлены на международной конференции по радионуклидной терапии ICRT-2015 4 мая в Инсбруке (Австрия).
Расходы при двух видах терапии метастатического поражения скелета (на пациента)
По данным ЗАО "Фарм-Синтез".
Технология облегчения
Разработать оригинальный препарат — дело достаточно затратное, в отличие от выпуска дженериков — копий уже созданного кем-то лекарства, чем сегодня многие и занимаются. К тому же такие разработки относятся к венчурным: если 5% из них достигает результата, это считается высокой эффективностью. По словам Льва Волознева, фармацевтические компании тратят на научные разработки 10-20% и более объема вырученных средств.
В нынешней экономической ситуации у отечественного разработчика возникают дополнительные проблемы — слишком высока доля импортной составляющей в виде оборудования, расходных материалов и не только этого. Некоторые виды исследований приходится заказывать за рубежом, потому что наши научные лаборатории по тем или иным причинам не могут их выполнить.
"Нас приглашают в Госдуму, Минпромторг, правительство РФ, где совместно пытаемся найти решения,— отмечает председатель совета директоров ЗАО "Фарм-синтез" Анна Назаренко.— Но нужно понимать, что результаты получим не завтра. Это достаточно серьезные и долгосрочные программы. И мы надеемся, что благодаря им в России будет создана мощная, адекватная современная система оказания лечебно-диагностической помощи". Правда, чтобы выстроить такую систему, как говорят специалисты, создать препарат мало. Очень много зависит от наличия специалистов в области ядерной медицины и оснащения клиник серьезным технологическим оборудованием.
По экспертным данным, в радионуклидной диагностике нейроэндокринных опухолей нуждаются до 3 тыс. человек ежегодно, а прошли необходимые исследования в прошлом году около 100. Все — в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина: больше негде. Радионуклидная терапия метастатического поражения скелета ежегодно необходима 14 тыс. пациентов, а получают ее не более 300.
Инновационные продукты ЗАО "Фарм-синтез", которые проходят сейчас разные этапы клинических исследований, могут изменить ситуацию. Фактически клиники будут получать не просто лекарство, а технологию. Так, препарат для лечения метастазов в скелете синтезируется прямо в отделении радионуклидной терапии и используется в амбулаторном режиме, без применения "горячих" палат. Рений-188 получают из генератора размером с двухлитровую банку, достаточно простого и удобного в использовании. Изотоп можно получать каждые три дня со сроком эксплуатации генератора до трех месяцев. Таким образом, один генератор даст возможность 70 пациентам полгода жить без боли.
Вопрос теперь в другом: смогут ли обычные клиники установить у себя необходимое оборудование? На него пока, к сожалению, ответа нет. Так же, как и на другой вопрос — об отдельном финансировании радионуклидной терапии метастатического поражения скелета да и вообще ядерной медицины. Тем более сейчас, когда финансовые обязанности государство передало страховщикам. В любом случае, по мнению председателя комитета по охране здоровья Государственной думы России Сергея Калашникова, национальная онкологическая программа должна быть шире, чем просто решение вопросов оснащения клиник новой аппаратурой и обеспечения лекарствами пациентов.
Анна Подпальная
Томографические снимки пациента после введения золедроновой кислоты, меченной рением-188, сделанные в ходе клинических исследований в МРНЦ им. Ф.И. Цыба. Светящиеся очаги — метастазы, в которых накапливается радиофармацевтический препарат