Диарея, связанная с приёмом антибиотиков, колит, развивающийся при приёме антибиотиков, и псевдомембранозный колит - части спектра заболеваний, которые развиваются в результате нарушений нормальной кишечной микрофлоры. Clostridium difficile может быть выделена у части пациентов и, вероятно, является причиной чаще всего. Это грамположительная анаэробная спорообразующая бактерия, обычно обнаруживаемая у пациентов, находящихся в стационаре.
Причины клостридии диффициле (clostridium difficile)
Около 5% здоровых взрослых и 20% пациентов пожилого возраста при длительном уходе - носители clostridium difficile. Инфицирование обычно происходит в больнице и проявляется, когда нормальная микрофлора кишечника погибает при лечении антибиотиками. Это может произойти также у ослабленных пациентов, не получающих антибиотики. Хотя причиной может быть практически любой антибиотик, наиболее часто в развитии подобного осложнения играют роль цефалоспорины, ампициллин (+ клавулановая кислота), амоксициллин и клиндамицин.
Бактерия синтезирует 2 цитотоксических и воспалительных экзотоксина (А и В), каждый из которых относится к факторам вирулентности. Неизвестно, почему одни люди становятся бессимптомными носителями, в то время как у других развивается молниеносный колит. Реакция антител хозяина на токсин А clostridium difficile может играть роль в определении клинического ответа на инфекцию.
Патоморфология
В начале заболевания в слизистой оболочке появляются фокальные области воспаления и изъязвления.
В тяжёлых случаях язвы покрываются кремово-белыми прилипающими «псевдомембранами», состоящими из фибрина, остатков ткани и полиморфных клеток.
Симптомы и признаки клостридии диффициле (clostridium difficile)
Около 80% случаев возникает у лиц старше 65 лет, многие из которых ослаблены в связи с сопутствующими заболеваниями. Обычно симптомы развиваются на первой неделе антибактериальной терапии, но могут возникнуть в любое время в течение 6 нед после лечения. Начало часто скрытое, с болью в нижней части живота и диареей вплоть до профузной и водянистой. Проявления могут напоминать неспецифический язвенный колит с кровавым поносом, лихорадкой. При псевдомембранозном колите также наблюдается илеус.
Диагностика клостридии диффициле (clostridium difficile)
Диагноз необходимо заподозрить у любого пациента, принимающего или недавно принимавшего антибиотики. При сигмоскопии вид прямой кишки может быть характерным: с эритемой, белыми пятнами или прилипшими псевдомембранами. Иногда прямая кишка интактна, а изменения затрагивают преимущественно проксимальный отдел толстой кишки. Проводят рутинную биопсию.
Бактериальный посев кала выявляет clostridium difficile у 30% пациентов с диареей, связанной с приёмом антибиотиков, и более 90% пациентов с псевдомембранозным колитом. Поскольку у некоторых здоровых лиц может быть носительство clostridium difficile, то для подтверждения диагноза необходим цитотоксический анализ на токсины А и В. Выделение бактериальной культуры и токсина может быть затруднительным и занимает до 72 ч.
Лечение клостридии диффициле (clostridium difficile)
Приём антибиотика, ставшего причиной заболевания, необходимо прекратить, а пациента следует изолировать от окружающих. Во многих случаях показана поддерживающая терапия с внутривенным введением жидкости и кишечным покоем. Пациентов с илеусом, дилатацией или псевдомембранозным колитом необходимо лечить антибиотиками, наиболее эффективными при приёме внутрь. Существует небольшой выбор между метронидазолом по 400 мг каждые 8 ч и ванкомицином по 125 мг каждые 6 ч. Обычно эффективна 7-10-дневная терапия, однако рецидивы встречаются у 5-20%, которым необходим повторный курс лечения. В наиболее тяжёлых случаях иногда назначают внутривенный иммуноглобулин. Профилактические меры включают ответственное использование антибиотиков и улучшение гигиены пациентов, мытьё рук и меры по дезинфекции.
Клостридии (clostridium) - нормальные обитатели микрофлоры человека, способные при определенных условиях интенсивно размножаться, приобретать патогенные свойства и вызывать развитие заболеваний. Они относятся к облигатным анаэробам, живущим в отсутствии кислорода или при крайне низком его содержании. Клостридии выполняют ряд важнейших функций в организме: расщепляют белки, тонизируют кишечную стенку и стимулируют перистальтику.
Термин «клостридии» в переводе с древнегреческого языка означает «веретено». Это связано со способностью микробов раздуваться в центральной части при спорообразовании и приобретать соответствующую форму.
Клостридии являются обитателями микрофлоры кишечника, женской половой сферы, кожного покрова, респираторного тракта и полости рта. Количество клостридий в кале здоровых людей может колебаться, что необходимо учитывать в процесса диагностики. У лиц старше 60 лет количество клостридий в фекалиях составляет 10 6 КОЕ/г, у детей старше года и у взрослых – до 10 5 КОЕ/г. Клостридии в кале у ребенка первого года жизни не должны превышать 10 3 – 10 4 КОЕ/г.
По механизму возникновения все клостридиозы классифицируют на:
- Травматические, вызванные Сlostridium tetani и Clostridium perfringens. При этом входными воротами инфекции становятся раневые поверхности.
- Энтеральные, вызванные Clostridium difficile или Clostridium botulinum. Возбудители проникают в организм с контаминированной пищей.
Характеристика возбудителя
Clostridia под микроскопом
Клостридии окрашиваются по Грамму в синий цвет и имеют палочковидную форму, в мазке располагаются попарно или короткими цепочками. Они подвижны и размножаются при полном отсутствии кислорода.
Благодаря способности образовывать споры микробы устойчивы к нагреванию, воздействию антибиотиков и современных дезинфектантов. Центрально расположенная спора придает бактериям форму веретена, а терминально расположенная - форму барабанных палочек.
Клостридии вырабатывают токсины и вызывают развитие клостридиозов, к которым относятся: ботулизм, столбняк, газовая гангрена, клостридиальная пищевая инфекция.
Факторы патогенности:
Клостридии растут в глубине среды Вильсон-Блер. Колонии имеют шаровидную или чечевидную форму черного цвета. Бактерии обладают слабой биологической активностью: не восстанавливают сульфаты в сульфиды, не синтезируют каталазу и цитохромы, не содержат флавиновых ферментов.
Клостридиоз - заболевание, характеризующееся выраженными некротическими и общетоксическими изменениями, которые являются основными и преобладают над воспалительными процессами. Это основной отличительный признак анаэробной инфекции от аэробной. Некроз, отек и газообразование в тканях - патоморфологические признаки любых клостридиозов.
Эпидемиология
Сульфитредуцирующие клостридии с фекалиями больного человека или бактерионосителя попадают во внешнюю среду и довольно долго сохраняют свою биологическую активность в почве. Для клостридиозов характерна осенне-летняя сезонность, спорадическая и вспышечная заболеваемость. Восприимчивы к клостридиозам представители различных возрастных группах, но в наибольшей степени - дети.
Механизмы распространения инфекции – фекально-оральный и контактно-бытовой, которые реализуются пищевым и контактным путями.
- Инфекция передается алиментарным путем через пищевые продукты – мясо, фрукты и овощи, молоко. Для ботулизма это продукты с малым содержанием кислорода – консервы, соленья, копченая, вяленая рыба и колбаса, приготовленные дома.
- Контактный путь - передача возбудителя через инфицированные предметы окружающей среды и грязные руки.
Под воздействием токсинов в тонком кишечнике нарушается транспорт глюкозы, поражается эпителий, слизистая становится гиперемированной, отечной, на ней появляются геморрагии, язвы и очаги некроза. Токсины оказывают капилляротоксическое действие, что приводит к дистрофическим и некробиотическим процессам во внутренних органах.
Активация собственной микрофлоры человека может стать причиной клостридиоза. После лечения антибиотиками или цитостатиками размножение клостридий усиливается.
Факторы, способствующие развитию клостридиозной инфекции:
- Напряженная экологическая обстановка,
- Стрессы,
- Длительная гормональная и антибактериальная терапия,
- Иммунодефицит,
- Недоношенность,
- Дисфункции ЦНС,
- Хроническая бессонница,
- Внутрибольничные инфекции,
- Респираторные инфекции,
- Операции.
Формы и симптоматика
Ботулизм - опасная инфекция, развивающееся в результате воздействия на человеческий организм ботулотоксина – продукта жизнедеятельности бактерии Clostridium botulinum. Первыми клиническими признаками патологии являются: сильные боли в эпигастрии, приступообразная головная боль, жидкий стул, многократная рвота, общее недомогание, лихорадка. Внезапно нарушается зрение, появляется двоение в глазах, теряется четкость предметов, перед глазами плавают мушки. Ботулизм проявляется афонией, дисфагией, офтальмоплегией, параличами и парезами глоточных и гортанных мышц. Больные поперхиваются жидкой пищей, у них нарушается фонация и артикуляция, голос становится «носовым», гнусавым, осиплым. Разгар болезни проявляется шаткостью походки, мышечной гипотонией, дизурией, бледностью кожи, тахикардией. В заключительной стадии заболевания преобладают симптомы нарушения дыхательной функции: одышка, чувство сжатия или стеснения в груди, удушье.
Столбняк
– острое инфекционное заболевание, развивающееся при контактном инфицировании столбнячной палочкой Clostridium tetani, распространенной повсеместно. Возбудитель C.tetani вырабатывает мощнейший яд – столбнячный нейротоксин, который поражает двигательные клетки спинного и головного мозга. Паралич сердечной мышцы и дыхательного центра - причины смерти больных при столбняке. Заболевание развивается преимущественно у лиц в возрасте 3-7 лет. Это связано с высокой подвижностью детей и их частой травматизацией. Заболеваемость столбняком максимальна в южных районах с развитой сельскохозяйственной сферой, особенно в теплое время года.
Газовая гангрена – специфическое поражение глубоко расположенных раневых поверхностей, вызываемое Clostridium perfringens (клостридия перфрингенс). Через пару дней после получения тяжелой травмы появляются симптомы патологии. В ране создаются необходимые условия для роста и развития клостридий: отсутствует кислород, имеются омертвевшие клетки. Бактерии в очаге продуцируют токсины, что приводит к тяжелой интоксикации организма. Пораженные ткани отекают и отмирают. Симптомами патологии являются: крепитация, возникающая при пальпации пораженной ткани; зловонное отделяемое из раны; лихорадочное состояние.
Газовая гангрена
Псевдомембранозный колит является следствием антибиотикотерапии. У больного развивается дисбактериоз кишечника с преобладающей активностью Clostridium difficile (клостридия диффициле). Микроб колонизирует слизистую кишечника и выделяет энтеротоксин и цитотоксин. Воспаление слизистой сопровождается образованием «псевдомембран», которые представляют собой фибринозные налеты. При отсутствии активной терапии колита развиваются тяжелые осложнения – прободение кишечной стенки, перитонит и летальный исход. Обычно данное заболевание возникает у лиц преклонного возраста, онкологических больных, пациентов после операций. Патология имеет острое начало. У больных появляется лихорадка, метеоризм, схваткообразные болезненные ощущения в животе, упорная рвота, отрыжка, головная боль и прочие симптомы интоксикации. У них развивается анорексия, кахексия, неухоженность, потеря телесного веса, тенезмы, потуги, моральная подавленность, депрессия. Резко снижается иммунитет, возникает диарея. Жидкий стул содержит наложения фибрина и издает гнилостный запах.
Антибиотикоассоциированные диареи развиваются у пациентов ЛПУ, прошедших длительную антибиотикотерапию. Клостридии, обитающие в кишечнике, становятся устойчивыми к лекарствам. Болезненность в околопупочной области быстро распространяется по всему животу. Стул учащается, но общее состояние больных остается удовлетворительным. Новорожденный дети и малыши первого года жизни не болеют данной патологией, поскольку они получают с материнским молоком антитела против антигенов-клостридий.Некротический энтерит - воспаление стенки кишечника с образованием очагов некроза, эррозий и язв. У больных поднимается температура, озноб, диспепсия, жидкий стул с кровавой пеной. Специалисты обнаруживают гепатоспленомегалию, резкое вздутие живота, указывающее на парез кишечника. Возможно развитие кровотечений, тромбоза артериол и венул, прободения язв. Некротический энтерит обычно развивается у ослабленных лиц, детей и пожилых людей.
Пищевая токсикоинфекция, вызванная клостридиями, проявляется классическими симптомами пищевого отравления: лихорадкой, диареей, диспепсией, отсутствием аппетита, болью в животе. Диспепсический и интоксикационный синдромы - основа данной формы патологии. Больные становятся вялыми и беспокойными. Симптомы сохраняют 3-4 дня, а потом утихают.
Диагностика
Диагностика клостридиозов начинается с изучения симптомов заболевания, выяснения его взаимосвязи с травмой, антибактериальной терапией, употреблением определенных продуктов. Диагноз ставится с учетом анамнеза, эпидемиологических факторов, клинических проявлений. Лабораторные и инструментальные методики позволяют поставить окончательный диагноз.
- Микроскопическое исследование биоматериала позволяет обнаружить грамположительные палочки со слегка закругленными концами и спорами.
- Бактериологическое исследование. Материал для исследования - раневое отделяемое, испражнения, рвотные массы, моча, кровь, трупный материал. Подготовка для сдачи анализа не требуется. В микробиологической лаборатории биоматериал засевают на специальные питательные среды - Кита-Тароцци или Вильсон-Блер. Посевы инкубируют в анаэростате 3 суток. На Вильсон-Блер появляются черные колонии, растущие в глубине среды и имеющие шаровидную и чечевицеобразную форму. Подсчитывают их общее количество, подтверждают принадлежность к клостридиям изучением мазка по Грамму. Затем проводят полную идентификацию выделенного возбудителя до вида. Посев кала для определения рода и вида возбудителя проводят в бактериологической лаборатории.
- Биологическая проба на белых мышах проводится с целью выявления токсинов клостридий и их нейтрализации.
- Антигенный тест выполняют в иммунологических лабораториях ЛПУ и диагностических центров.
- Экспресс-диагностика – исследование кала методом иммуноферментного анализа, позволяющее обнаружить в фекалиях больного энтеротоксин.
- Биопсия слизистой оболочки кишечника выявляет характерные воспалительные изменения.
- Серодиагностика – определение токсина в РНГА с антительным диагностикумом и постановка реакции встречного иммуноэлектрофореза.
- Инструментальная диагностика – рентгенография кишечника, в ходе которой специалисты-рентгенологи обнаруживают скопление газа в тканях организма.
- Эндоскопическое и томографическое исследование дает картину локального или разлитого воспаления кишечника с наличием псевдомембран.
Если в бактериологическом анализе кала у грудного ребенка повышены клостридии, это указывает на имеющий дисбактериоз кишечника. При этом у грудничка появляется вздутие живота, частые срыгивания, снижение аппетита, нерегулярный стул, нарушение сна. Количество бактерий в кале у грудных детей, превышающее 10 4 - признак патологии, которую необходимо лечить.
Нормальное содержание клостридий в анализе на дисбактериоз обеспечивает оптимальную работу желудочно-кишечного тракта. Если их количество резко увеличивается, появляется диарея, вздутие и прочие признаки диспепсии.
Лечение
Клостридиозы - заболевания, требующие лечения в условиях стационара и оказания квалифицированной медицинской помощи. Если у больного имеются диспепсические симптомы и интоксикация, ему промывают желудок и ставят очистительную клизму. В течение первых суток специалисты рекомендуют соблюдать водно-голодную диету.
Медикаментозная терапия:
Профилактика
Профилактические мероприятия, позволяющие предупредить развитие клостридиозов:
- Cоблюдение санитарных правил и норм,
- Тщательное мытье и термическая обработка продуктов питания,
- Поддержание здоровой микрофлоры кишечника и работы иммунитета,
- Своевременное выявление и изоляция инфицированных лиц,
- Определение бактерионосителей клостридии,
- Прием антибактериальных средств только по назначению врача,
- Обеспечение санитарно-гигиенического режима в ЛПУ.
В настоящее время разработана и активно применяется специфическая профилактика столбняка, которая заключается в создания активного иммунитета всем детям, начиная с 3-месячного возраста. Для иммунизации используют вакцину АКДС, АДС или АС. Проводят вакцинацию в соответствии с Национальным календарем прививок.
Инфекция Clostridium difficile - частая причина антибиотик-ассоциированной диареи. Более чем у половины инфицированных протекает бессимптомно, тем не менее, является возбудителем широкого спектра заболеваний и может привести к летальному исходу. Число новых случаев и тяжесть протекания возросли в последние годы. Самым важным модифицируемым фактором риска инфицирования C. difficile является воздействие антибиотиков; риск зависит от дозировки, возрастая с продлением курса и проведением комбинированной терапии. Инфекция C. difficile так же ассоциируется с пожилым возрастом, недавней госпитализацией, частыми сопутствующими заболеваниями, использованием блокаторов желудочной секреции, воспалительными заболеваниями кишечника и иммуносупрессией. Среди молодого здорового населения заболевание получило большее распространение во внебольничных условиях. Для диагностики используется тест, основанный на амплификации нуклеиновых кислот и метод ИФА для определения токсина, независимо или совместно. Лечение, по возможности, включает прерывание курса провоцирующего антибиотика. При мягком течение инфекции C. difficile назначается метронидазол перорально; при тяжелом течении необходимо назначение перорального приема ванкомицина. Эффективной альтернативой может быть фидаксомицин. При повторном инфицировании проводится лечение в зависимости от тяжести течения. При рецидиве эффективным является пульс-терапия и постепенное снижение дозировки ванкомицина. Профилактика включает тщательное мытье рук и назначение необходимого антибиотика. Пробиотики препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи, но прием пробиотиков не рекомендуется в качестве специфической профилактики инфекции C. difficile.
Clostridium difficile относится к грам-положительным анаэробным бактериям, передающимся от человека человеку фекально-оральным путем. Является причиной антибиотик-ассоциированной диареи в 15-25% случаев. 1 Инфекция C. difficile определяется наличием, как минимум, трехкратного жидкого стула в течение 24 часов и положительным тестом на токсин C. difficile или эндоскопическим подтверждением наличия псевдомембранозного колита. 2 В среднем, у 7 - 26% пациентов учреждений экстренной медицинской помощи выявляется C. difficile; инфекция протекает бессимптомно более чем у половины пациентов. 2
Число новых случаев и тяжесть течения инфекции C. difficile растет. В 2005 году, количество новых случаев в учреждениях экстренной медицинской помощи в США достигло 84 на 100000 человек, то есть вдвое больше, по сравнению с данными за 1996 год. 3 Смертность возросла от, приблизительно, 0,5 смертельных случаев на 100000 человек в 1999 году до 2,0 смертельных случаев на 100000 человек в 2006 году. Процент смертности был так же выше 6,9% инфицированных C. difficile во время внутрибольничной вспышки в Канаде. 2,4 В увеличении уровня заболеваемости и усилении тяжести течения заболевания частичную роль играет штамм BI/NAP1/027, являющийся более токсичным и крайне устойчивым к фторхинолонам. Инфекция C. difficile чаще встречается во внутрибольничных условиях у пожилых и ослабленных пациентов, но так же затрагивает молодые и здоровые группы населения во внебольничных условиях. В ходе недавнего исследования, проведенном в штате Миннесота, было выявлено 41% внебольничных случаев инфекции C. difficile, 5
Факторы риска
К факторам риска развития инфекции C. difficile относится возраст старше 64 лет, недавняя госпитализация, употребление антибиотиков, множественные сопутствующие заболевания, употребление блокаторов желудочной секреции, перенесенные операции на желудочно-кишечном тракте, воспалительные заболевания кишечника и иммуносупрессия. 6,7 Риск инфицирования возрастает, приблизительно, на 2% за каждый год старше 18 лет. 8,9 Инфекция не характерна для детского возраста, но может встречаться среди детей. Пациенты с внебольничной формой инфекции моложе, чаще женщины, с меньшим количеством сопутствующих заболеваний, в меньшей степени подвержены к развитию тяжелой формы и чаще не принимавшие антибиотики. 5 Употребление антибиотиков является наиболее важным модифицируемым фактором риска. Несмотря на то, что даже однократное употребление антибиотиков в профилактических целях может вызвать развитие инфекции C. difficile, риск возрастает с увеличением количества, дозировок и курсов препаратов.
Диагноз
КОГДА ПОКАЗАНА ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА?
Проведение анализов на C. difficile нужно рассматривать у пациентов при наличии, как минимум, трехкратного жидкого стула в течение 24 часов.
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Следует опросить пациентов об использовании антибиотиков в последние 3 месяца, включая единичные периоперационныые назначения. Симптомы варьируют от легкой диареи до молниеносного колита, осложненного токсическим мегалоколоном, перфорацией кишечника и сепсисом. У менее, чем половины пациентов с инфекцией C. difficile отмечается лихорадка, дискомфорт в животе или лейкоцитоз. Несмотря на то, что скрытая кровь может присутствовать в стуле, мелена и наличие неизмененной крови в стуле не характерны. 2 Кишечная непроходимость является крайне редким проявлением инфекции C. difficile. 10 В гайдлайнах Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендуется тестировать всех пациентов, госпитализированных с обострением воспалительной болезни кишечника. 11
КАК ПРОВОДИТСЯ ДИАГНОСТИКА?
Диагноз инфекции C. difficile главным образом клинический, тем не менее, существуют различные лабораторные тесты. Врачи должны быть знакомы с методами лабораторной диагностики. Для единичного случая заболевания диагностика проводится однократно, так как дальнейшее тестирование не увеличивает диагностической точности и может дать ложноположительные результаты 12,13
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Многие пациенты являются носителями C. difficile, но симптомы появляются только при выработке токсина. Для уменьшения количества ложноположительных результатов важен правильный подбор пациентов для диагностики. В одном из исследований был продемонстрирован нецелесообразный выбор пациентов (отсутствие диареи или недавнее использование слабительных) для проведения лабораторных исследований с целью выявления C. difficile 14
ИФА широко используется в качестве экспресс-метода с целью выявления токсинов, продуцируемых C. difficile. Метод обладает высокой специфичностью 83-98% , но более низкой чувствительностью 75-95% , так как при низком уровне токсина возможен ложноотрицательный результат 11 Вследствие этого, по рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии, многие учреждения переключились на использование более чувствительного и специфичного метода амплификации нуклеиновых кислот, включающий ПЦР 11 В недавних исследованиях было продемонстрировано значительное увеличение случаев инфекции C. difficile при переходе от одноэтапной стратегии с использованием ИФА к методам амплификации нуклеиновых кислот 15 Такой подход вызывает беспокойства в отношении того, что рост заболеваемости связан с наличием менее тяжелых или субклинических случаев, а так же носительства, при котором диарея вызвана другими причинами. Своевременное выявление методом амплификации нуклеиновых кислот позволяет вовремя изолировать пациента и провести лечение инфекции C. difficile, а так же устранить необходимость повторного анализа.
Альтернативой одноэтапному подходу с применением методов амплификации нуклеиновых кислот или ИФА является многоэтапный протокол, в котором проводится чувствительный экспресс-тест на определение антигена глутаматдегидрогеназы, продуцируемого всеми изолятами C. Difficile. 16 При положительном результате проводится анализ на наличие токсина в образцах при помощи упомянутых ранее тестов Последующие исследования необходимы с целью уточнения дальнейшей стратегии диагностики, способствующей наиболее благоприятным исходам. 11,16,17
Повторный поиск токсина после исчезновения симптомов нецелесообразен, так как выработка токсина возможна после исчезновения клинических проявлений. 2
Лечение
ЛУЧШИЙ ПОДХОД К ВЫБОРУ ПРЕПАРАТА ПРИ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ
Лечение включает прерывание курса провоцирующего антибиотика, если нет необходимости в продлении курса, или доступен альтернативный вариант. Американское общество эпидемиологии здравоохранения рекомендует пероральный прием метронидазола при мягком течении заболевания. В случаях с тяжелым течением предпочтителен пероральный прием ванкомицина. 2,18
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Капсулы ванкомицина дороже по сравнению с метронидазолом, но в качестве дешёвой альтернативы возможно использовать перорально раствор для внутривенного введения. 19
При инфекции C. difficile, осложненной кишечной непроходимостью, рекомендован прием ванкомицина в высоких дозах 500 мг 4 раза в день, несмотря на скудные данные в пользу использования высоких дозировок. 2 Возможно комбинирование внутривенного введения метронидазола с пероральным приемом ванкомицина при тяжелом течении заболевания. Кроме того, возможно применение клизмы с ванкомицином.
Было проведено рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование по сравнению перорального приема ванкомицина (125 мг 4 раза в день) с пероральным приемом метронидазола (250 мг 4 раза в день), с разделением пациентов на группы по степени тяжести. 18 Тяжелая форма определялась наличием двух критериев из нижеперечисленных: возраст старше 60 лет, температура выше 38,3°C, уровень альбумина ниже 25 г/л или уровень лейкоцитов выше 15х10 9 /л за 48 часов от начала проведения исследования. Тяжелая инфекция так же включала эндоскопическое подтверждение псевдомембранозного колита или проведение лечения в отделении интенсивной терапии. Метронидазол и ванкомицин показали одинаковую эффективность при мягком течении заболевания, в то время как, ванкомицин стал препаратом выбора при тяжелой инфекции.
Препарат фидаксомицин (Дифицид) имеет узкий спектр активности, не оказывает влияния на нормальную микрофлору кишечника, а так же обладает высокой бактерицидной активностью в отношении C. difficile, включая штамм BI/NAP1/027. 20 Было проведено рандомизированное исследование по сравнению фидаксомицина (200 мг 2 раза вдень) с ванкомицином (125 мг 4 раза в день) для приема внутрь в течение 10 дней. 21 Фидаксомицин не уступил ванкомицину по уровню клинического выздоровления (88,2% и 89,8% соответственно). Фидаксомицин показал более низкую частоту рецидивов (15,4% против 25,3% соответственно), но одинаковую частоту рецидивов для штамма BI/NAP1/027. Фидаксомицин оказался эффективным при лечении инфекции C. difficile, но для определения роли этого препарата в терапии необходимо проведение большего количества исследований.
В таблице 1 приводится сравнение схем приема антибиотиков для лечения инфекции C. Difficile. 19
КАК СЛЕДУЕТ ПРОВОДИТЬ ЛЕЧЕНИЕ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ИНФЕКЦИИ?
При первом рецидиве и мягком течении назначается метронидазол или ванкомицин, но при тяжелом течении назначается ванкомицин. 18 При повторном инфицировании эффективным является пульс-терапия и постепенное снижение дозировки ванкомицина. 22 Трансплантация кишечной флоры так же приводит к разрешению у большинства пациентов с повторной инфекцией.
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
В течение 60 дней рецидивы возникают у 20-30% пациентов, перенесших инфекцию C. difficile. Похожие значения уровня рецидивов имеют место при лечении ванкомицином или метронидазолом. Повторный курс любого из препаратов при повторной инфекции не увеличивает риск последующего рецидивирования 22,23 Не следует назначать метронидазол при последующих рецидивах в связи с риском развития нейротоксического эффекта. 2 Типичная схема дозирования ванкомицина включает 125 мг 4 раза в день в течение 10-14 дней, 125 мг 2 раза в день в течение 1 недели, 125 мг каждые 2 или 3 дня в течение 2-8 недель.
Не следует использовать энтеросорбенты, такие как холестирамин, так как они снижают антимикробную концентрацию ванкомицина и метронидазола в кишечнике. 24,25
Процедура трансплантации кишечной флоры или фекальной бактериотерапии включает инъекции стула здорового донора в кишечный тракт пациента при рецидивирующей инфекции C. difficile. На основе стандартизированного анализа обзора статей было выявлено, что благодаря проведению фекальной бактериотерапии удалось предотвратить повторное развитие инфекции у 92% пациентов из 317 принимавших участие в 27 клинических исследованиях. 26 Результаты отличались технически, и значительных неблагоприятных эффектов отмечено не было. В повторном исследовании с участием 77 пациентов в течение более, чем 17 месяцев, было показано, что в 91% случаев разрешение произошло в течение 90 дней. 27 В рандомизированном исследовании с участием 41 пациентов с, как минимум, одним рецидивом, было показано, что при трансплантации флоры было достигнуто излечение в 81% случаев, по сравнению с 31%, получающих только ванкомицин и 23% пациентов, получающих ванкомицин с промыванием кишечника. 28
Профилактика
КАК ВРАЧИ РЕГУЛИРУЮТ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Рекомендуется минимизация частоты и длительности проведения антимикробной терапии и количества назначаемых препаратов, а так же введение программы планирования антимикробной терапии 2
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
В гайдлайнах Американского общества эпидемиологии здравоохранения и Американского общества по изучению инфекционных болезней указано, что ограничение использования цефалоспоринов и клиндамицина, за исключением хирургической профилактики, может предотвратить развитие инфекции C. difficile 2
СПОСОБСТВУЮТ ЛИ ГИГИЕНА РУК И СОБЛЮДЕНИЕ КОНТАКТНОЙ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЮ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Нужно регулярно мыть руки с мылом или хлоргексидином и соблюдать меры барьерной предосторожности для профилактики передачи инфекции C. difficile.
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Сотрудники здравоохранения и посетители, вступающие в контакт с инфицированными пациентами должны мыть руки. 2 Мытье рук с мылом эффективнее использования антибактериального геля для рук и антисептических салфеток, так как спирт не убивает споры C. Difficile. 2,29,30 Антибактериальное мыло и хлоргексидин одинаково эффективны. 31 Нужно использовать перчатки, одноразовые градусники и спорицидные дезинфицирующие средства. 2 Рекомендуется ношение халата и изоляция зараженных пациентов. 2,32
Меры контактной предосторожности нужно рассматривать для пациентов, перенесших инфекцию C. difficile, так как контаминация кожи и выделение возбудителя может продолжаться в течение недель после прекращения диареи. 33 Существуют различные данные относительно проведения диагностики и лечения бессимптомной формы инфекции C. difficile, но такая практика является общепринятой.
ЭФФЕКТИВНО ЛИ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОБИОТИКОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ C. DIFFICILE?
Использование пробиотиков с целью снижения риска первичного развития инфекции C. difficile не рекомендовано Американским обществом эпидемиологии здравоохранения и Американским обществом по изучению инфекционных болезней. 2 Однако, недавние рандомизированные исследования и мета-анализы выявили снижение уровня развития антибиотик-ассоциированной диареи и возможность снижения уровня развития C. difficile-ассоциированной диареи у детей и взрослых, моложе 65 лет, при приеме пробиотиков, как в стационаре, так и амбулаторно. 34-40
ОБОБЩЕНИЕ ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ
Было проведено рандомизированное исследование с участием 135 пациентов применения пробиотиков, содержащих Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophiles. Через 4 недели ни у одного из пациентов, принимавших пробиотики, не наблюдалось развитие инфекции C. difficile по сравнению с 17% пациентов, принимавших плацебо (число пролеченных больных на одного излеченного (ЧБНЛ) = 6)
В другом исследовании с участием 225 взрослых лиц проводилось сравнение приема антибиотиков, 2х капсул пробиотика, содержащего 50 млн колониеобразующих единиц Lactobacillus acidophilus и L. Casei, одной капсулы пробиотика и плацебо 35 Прием пробиотиков или плацебо начинался в течение 36 часов от начала приема антибиотиков и прекращался через пять дней после отмены антибиотика. Процент случаев инфекции C. difficile спустя три недели после завершения вмешательства составил 1,2% в группе, принимающей высокую дозу пробиотика (ЧБНЛ = 4), 9,4% в группе с низкой дозой пробиотика (ЧБНЛ = 7) и 23,8% в группе плацебо. При проведении обоих исследований неблагоприятных эффектов отмечено не было. 34,35
Мета-анализ 63-х рандомизированных контролируемых исследований выявил статистически значимое уменьшение случаев антибиотик-ассоциированной диареи у пациентов, принимающих пробиотики (ЧБНЛ =13). 36 Однако, такой анализ не смог бы определить, была ли диарея вызвана инфекцией C. difficile. Другой мета-анализ 20-ти рандомизированных контролируемых исследований показал снижение риска C. difficile-ассоциированной диареи на 66% у взрослых и детей при приеме пробиотиков. Между видами пробиотиков не проводилось различия, и в исследованиях с использованием различных видов по сравнению с использованием одного вида пробиотиков были достигнуты более надежные результаты, хотя, в обоих случаях был показан статистически значимый прогресс. В группах приема пробиотиков был отмечен меньший уровень развития неблагоприятных эффектов по сравнению с группами плацебо. 41
В третьем мета-анализе 84-х исследований была проведена оценка эффекта пробиотиков в профилактике различных заболеваний ЖКТ, при которых происходило развитие инфекции C. difficile. Выраженный положительный эффект наблюдался в 37% исследований, в то время, как в 63% исследований положительный эффект от приема пробиотиков отсутствовал. Суммарная оценка эффективности пробиотиков показала значительное снижение риска 42% в профилактики или лечении заболеваний ЖКТ. Восемь видов пробиотиков показали свою эффективность, но различий между отдельными видами и различными лекарственными формами отмечено не было. Дети, в т.ч. до 2-х лет, имели положительных эффект от проведенной терапии, а длительное лечение (9-240 недел) оказалось более эффективным, чем краткосрочное лечение 3-4 недели 37
В кохрановском обзоре 23-х исследований с участием детей и взрослых, госпитализированных и амбулаторно, принимавших антибиотики, было показано снижения риска развития C. difficile-ассоциированной диареи при приеме пробиотиков на 64% (ЧБНЛ=29). Пробиотики так же снизили риск развития неблагоприятных эффектов, таких как нарушения вкуса, спазмы, метеоризм, тошнота и повышение температуры на 20%. Значительных различий в количестве случаев инфекции C. difficile отмечено не был.о 38 В другом обзоре 15-ти исследований была проведена оценка профилактики антибиотик-ассоциированной диареи у детей, принимавших антибиотики, в стационаре и амбулаторно. Суммирование результатов показало снижение количества случаев диареи на 48% (ЧБНЛ=7 при высоких дозах пробиотика). Была отмечена значительная разнородность культур пробиотиков, доз, длительности курсов и качества исследований. 39
Оценка эффективности высокой дозировки пробиотика (лактобактерии+бифидобактерии) для профилактики антибиотик-асоциированной диареи (включая C. difficile-ассоциированную диарею) была проведена в недавнем рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участием госпитализированных пациентов старше 65 лет (N=2,981). Число случаев C. difficile-ассоциированной диареи был ниже в группе, получавшей препараты (0,8% по сравнению с 1,2% в группе плацебо); однако, это не имело статистического значения. Следует отметить, что образцы стула не были получены, примерно, у 40% участников, в связи непродолжительной диареей, из-за чего, возможно, несколько случаев инфекции C. difficile были пропущены. 40
|
ОЦЕНКА ФАКТИЧЕСКИХ ДАННЫХ |
ИСТОЧНИКИ |
|||||||||||||
|
Диагностика инфекции Clostridium difficile выполняется однократно при первичном возникновении заболевания, так как проведение дальнейших исследований не улучшит диагностической точности и может дать ложноположительные результаты. |
||||||||||||||
|
Ванкомицин - препарат выбора при тяжелой форме инфекции C . difficile . |
||||||||||||||
|
При повторных рецидивах инфекции C . difficile эффективно постепенное снижение дозировки и назначение высокой дозы ванкомицина перорально. |
||||||||||||||
|
Программа планирования антимикробной терапии может уменьшить число случаев инфекции C . Difficile . |
||||||||||||||
|
Использование пробиотиков предупреждает развитие антибиотик-ассоциированной диареи и может уменьшить число случаев C . difficile - ассоциированной диареи у детей и взрослых моложе 65 лет. |
2 , 34 - 41
Схемы лечения инфекции Clostridium difficile антибиотиками
|
Clostridium difficile – это анаэробная грамположительная бацилла, которая является основной причиной антибиотико-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита в лечебных учреждениях.
Продуцируемый бактерией C. difficile специфический энтеротоксин (токсин А) повреждает слизистую оболочку кишечника, вызывает развитие воспалительного процесса в ней, усиливает секрецию жидкости.
Синонимы русские
Антигены бактерий в кале, Клостридиум диффициле.
Синонимы английские
The definition of toxin A Clostridium difficile.
Метод исследования
Иммунохроматография.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Специальной подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Clostridium difficile (C. difficile) – это анаэробная, грамположительная спорообразующая бактерия, которая вызывает инфекционную диарею и псевдомембранозный колит. Чаще всего подвержены заражению C. difficile пациенты старше 65 лет, находящиеся на стационарном лечении и получающие антибактериальную терапию (или после курса антибактериальной терапии). У данных пациентов наблюдается снижение иммунитета к C. difficile вследствие возрастного компонента, наличия сопутствующих заболеваний, а также изменения микрофлоры кишечника после воздействия антибиотиков. Большинство эпидемий возникают в условиях стационара и в учреждениях долгосрочного ухода. С появлением гипервирулентных штаммов C. difficile стали нередкими случаи заражения молодых пациентов с неизменённым иммунитетом.
C. difficile у людей колонизирует толстый кишечник. Существуют как токсигенные, так и нетоксичные штаммы, но только токсигенные вызывают заболевания у людей. Патогенность зависит от наличия одного или двух, вызывающих диарею, токсинов: токсина А и токсина В. Все токсигенные штаммы содержат токсин В, совместно с токсином А или без него. Оба токсина ведут к гибели клеток кишечника, стимулируют воспалительную реакцию, которая усугубляет повреждение тканей, вызывает диарею и псевдомембранозный колит. Существует также третий – бинарный токсин, который повышает вирулентность C. difficile.
Способность C. difficile вызывать воспаление кишечника основывается на двух факторах: высокая способность к колонизации и иммунный ответ пациента. Толстый кишечник защищен местной флорой, состоящей из 4000 видов бактерий, которые в совокупности обеспечивают устойчивость к колонизации патогенных видов путем конкуренции за основные питательные вещества и места прикрепления к стенке кишечника. Антибиотики нарушают барьерную микрофлору и уменьшают защиту от колонизации патогенных микроорганизмов.
Клинические проявления заражения C. difficile варьируются в широком спектре: от бессимптомного состояния носителя до токсического мегаколона. Типичные признаки и симптомы острой инфекции включают диарею (более 3 раз неоформленного стула в сутки), анорексию, тошноту; в общем анализе крови лейкоцитоз. Тяжелое течение характеризуется гипоальбуминемией, высоким лейкоцитозом в крови.
Лабораторная и инструментальная диагностика клостридиальной инфекции осуществляется несколькими способами. Наиболее широко распространенным является иммуноферментный анализ с определением токсина А и токсина В Clostridium difficile в кале. Чувствительность метода составляет 75-95 %, специфичность 83-98 %. Из других методов можно отметить полимеразную цепную реакцию для токсигенного штамма C. difficile, исследование глутаматдегидрогеназы C. difficile, колоноскопию (с выявлением картины псевдомембранозного колита), морфологическую диагностику (гистологическое исследование биоптатов кишечника), посев на C. difficile.
Когда назначается исследование?
- Развитие диареи у пациентов, получавших антибиотики в предшествующие 2 месяца, а также диареи, развившейся спустя 72 часа после госпитализации;
- при подозрении на псевдомембранозный колит у пациентов, относящихся к группе высокого риска: возраст старше 65 лет, длительная госпитализация (особенно пребывание в ОРИТ), оперативные вмешательства, наличие злокачественных опухолей, почечной недостаточности, воспалительные заболевания толстой кишки, химиотерапия, прием ингибиторов протонной помпы, гипоальбуминемия, энтеральное питание, ишемия кишки;
- наиболее часто С. difficile – ассоциированный колит развивается после применения клиндамицина или линкомицина (до 6 %), полусинтетических пенициллинов (5-9 %), цефалоспоринов с широким спектром действия.
Что означают результаты?
Референсные значения: отрицательный результат.
Как и при всех диагностических процедурах in vitro, результаты теста должны интерпретироваться только с учетом общей клинической картины и других методов диагностики.
Отрицательный результат теста не исключает заражения C. difficile, он может быть обусловлен протеолитическим разложением токсинов из-за неправильного хранения пробы. При подозрении на инфекцию следует повторить исследование – протестировать другую пробу кала.
Положительный результат теста не исключает присутствия других патогенов.
Присутствие в пробах кала значительных количеств крови может в ряде случаев привести к ложноположительным результатам.
Анализ кала на яйца и личинки гельминтов, простейшие и их цисты (Parasep)
Литература
- Burke KE, Lamont JT. Clostridium difficile infection: a worldwide disease. / Gut Liver. 2014 Jan;8(1):1-6.
- Ardeshir Rineh, Michael J Kelso, Fatma Vatansever, George P Tegos, Michael R Hamblin. Clostridium difficile infection: molecular pathogenesis and novel therapeutics. / Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Jan; 12(1): 131–150.
- Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В., Лапина Т.Л., Полуэктова Е.А., Шифрин О.С., Тертычный А.С., Трухманов А.С., Шептулин А.А., Баранская Е.К., Ляшенко О.С., Ивашкин К.В. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridiumdifficile-ассоциированной болезни. / Российский Журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2016;26(5):56-65.
- Lactobacillus casei DN-114 001 в ферментированном молоке с Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus 10 10 Кое, 2 раза в день
- Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium bifidum (специальные штаммы) — 2 х 10 10 Кое каждого, 1 раз в день
- Saccharomyces cerevisiae (boulardii ). Возраст 1 год — 2 х 10 10 Кое в день
- Олигофруктоза — 4 гр, 3 раза в день по 4 г.
Антисекреторные препараты, как причина clostridium difficile-ассоциированной диареи
В настоящее время доказана связь между лечением и развитием Clostridium difficile -ассоциированной диареи
Имеются исследования, показывающие, что у пациентов, получающих (ИПП), применяемые для подавления кислотопродукции в желудке, частота диарей, ассоциированных с инфекцией Clostridium difficile , увеличивается на 65% (). (FDA) опубликовало 8 февраля 2012 года , в котором предупреждает пациентов и врачей о том, что использование ингибиторов протонной помпы, возможно увеличивает риск Clostridium difficile -ассоциированных диарей. Для пациентов, принимающих ИПП и страдающих не проходящей , необходимо рассматривать, как возможный диагноз, Clostridium difficile -ассоциированную диарею.
Также существует связь между терапией и Clostridium difficile -ассоциированной диареи. При этом у пациентов, дополнительно получавших антибиотики, вероятность развития такой диареи значительно выше. Количество пациентов, которое надо пролечить Н2-блокаторами одного случая Clostridium difficile -ассоциированной диареи к 14 дню после выписки из стационара у пациентов, получавших или не получавших антибиотики, составило 58 и 425, соответственно (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).
Clostridium difficile — причина внутрибольничных инфекций
Clostridium difficile является наиболее частой причиной внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта. В США на них приходится до 90 % всех случаев заражений болезнями ЖКТ при пребывании в стационаре (или примерно 1 заболевший гастроэнтеритом по причине внутрибольничного заражения clostridium difficile на 1000 госпитализированных). Основным путем передачи возбудителей является кишечно-оральный, причем, нередко от пациента через руки медицинского персонала и через обсемененное медицинское оборудование или объекты окружающей среды к другому пациенту.