Тикарциллин инструкция по применению. Ингибиторозащищённые пенициллины

Международное наименование

Тикарциллин (Ticarcillin)

Фармакологическое действие

Антибиотик из группы карбоксипенициллинов. Характеризуется широким спектром противомикробного действия. Активен в отношении многих грамположительных (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, Streptococcus spp., Listeria spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) и грамотрицательных микроорганизмов (Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus mirabilis, Providencia, Serratia spp., Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae, Neisseriaceae, Bacteroides spp., Fusobacterium spp). Имеются сообщения, что активность тикарциллина в отношении Pseudomonas aeruginosa в 2?4 раза выше, чем активность карбенициллина. Тикарциллин неустойчив к действию пенициллиназы. Подобно другим пенициллинам действует бактерицидно, нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов.

Показания

Инфекции, вызванные чувствительными к тикарциллину возбудителями, в т.ч. инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, сепсис.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к тикарциллину и другим пенициллинам.

Побочные действия

Возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, гипокалиемия. Боли в области инъекции, редко - флебит. В отдельных случаях - повышение уровня печеночных трансаминаз. У больных с нарушениями функции почек, особенно при использовании больших доз тикарциллина, возможны повышеная нервно-мышечная возбудимость, судороги.

Способы применения и дозы

Дозы тикарциллина устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания и локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Тикарциллин вводят обычно в/в. При лечении большинства инфекций средняя доза для взрослых и детей - 200?300 мг/кг каждые 4?6 часов, при лечении инфекций мочевыводящих путей 50?200 мг/кг каждые 4?8 ч.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью, с бронхиальной астмой, тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, колитом. При приеме тикарциллина у больных с нарушениями функции почек необходимо уменьшение дозы в зависимости от значений КК. В процессе лечения тикарциллином необходим регулярный контроль состояния свертывающей системы крови, картины периферической крови, функции печени, электролитного состава крови. При беременности тикарциллин применяют только по строгим показаниям. При применении тикарциллина одновременно с пероральными контрацептивами происходит уменьшение эффекта последних. В связи с тем, что тикарциллин неустойчив к действию пенициллиназы, в медицинской практике его, как правило, применяют совместно с веществами, угнетающими указанный фермент (с клавулановой кислотой).

ИНГИБИТОРОЗАЩИЩЁННЫЕ ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Известно, что основным механизмом развития резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является продукция ферментов β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо этих препаратов. Данный механизм является одним из ведущих для таких клинически значимых возбудителей, как S.aureus , Н.influenzae , M.catarrhalis , E.coli , K.pneumoniae , В.fragilis . В целях его преодоления были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам . Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих пенициллиновый антибиотик (ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарциллин) и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов.

Применяется также комбинация цефалоспорина III поколения цефоперазона с сульбактамом (сульперазон).

В результате сочетания пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз восстанавливается природная (первичная) активность пенициллинов против большинства стафилококков, грамотрицательных бактерий, неспорообразующих анаэробов, а также расширяется их антимикробный спектр за счет ряда грамотрицательных бактерий (клебсиелла и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам.

АМОКСИЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ (КО-АМОКСИКЛАВ)

Аугментин, Амоксиклав

Препарат состоит из амоксициллина и клавуланата калия. Соотношение компонентов в препаратах для приёма внутрь составляет от 1:2 до 1:4, а для парентерального введения - 1:5. В современных лекарственных формах для приёма внутрь содержание клавуланата снижается и соотношение доводится до 1:8.

Спектр активности
Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь. Создает высокие концентрации во многих органах и тканях, хуже проникает через ГЭБ, ГОБ, в предстательную железу. Выводится преимущественно с мочой и (частично) через ЖКТ.

Нежелательные реакции
Показания
  • Бактериальные инфекции ВДП (острый синусит, острый средний отит, эпиглоттит).
  • Бактериальные инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония).
  • Инфекции ЖВП.
  • Инфекции МВП.
  • Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции после укусов).
  • Инфекции костей и суставов.
  • Сепсис.

Ампициллин/сульбактам имеет преимущество перед амоксициллином/клавуланатом при инфекциях, вызванных ацинетобактером.

Дозировка
Взрослые

Внутрь - по 0,375-0,75 г каждые 12 ч независимо от приёма пищи; парентерально при легких формах инфекции - 1,5-3,0 г/сут, при инфекциях средней тяжести - до 6,0 г/сут, в тяжелых случаях - до 12,0 г/сут в 3-4 введения.

Дети

Внутрь - 50 мг/кг/сут в 2 приёма; парентерально - 150 мг/кг/сут в 3-4 введения.

Предупреждение

При введении внутримышечно препарат следует разводить 1% раствором лидокаина.

Формы выпуска

Таблетки по 0,375 г, порошок для приготовления оральной суспензии 250 мг/5 мл. Флаконы по 0,75 г, 1,5 г и 3,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций с приложением растворителя.

ТИКАРЦИЛЛИН/КЛАВУЛАНАТ

Тиментин

Представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина, более активного, чем карбенициллин, с клавуланатом в соотношении 30:1. В отличие от ингибиторозащищенных аминопенициллинов действует на P.aeruginosa и превосходит их по активности в отношении ряда нозокомиальных штаммов энтеробактерий.

Спектр активности
Фармакокинетика

Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Выводится почками. Т 1/2 - 1 ч, при почечной недостаточности значительно возрастает.

Нежелательные реакции
Показания
  • Нозокомиальная пневмония.
  • Инфекции дыхательных путей при муковисцидозе.
  • Тяжёлые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП.
  • Интраабдоминальные и тазовые инфекции.
  • Сепсис.
Дозировка
Взрослые

По 3,1 г каждые 4-6 ч внутривенно капельно (за 30 мин).

Дети

По 200-300 мг/кг/сут в 4-6 введений внутривенно капельно (за 30 мин).

Форма выпуска

Флаконы по 3,1 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

ПИПЕРАЦИЛЛИН/ТАЗОБАКТАМ

Тазоцин

Представляет собой комбинацию антисинегнойного уреидопенициллина пиперациллина с тазобактамом в соотношении 8:1. Является наиболее мощным из ингибиторозащищенных пенициллинов.

Спектр активности
Фармакокинетика

Применяется только внутривенно. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. Имеет двойной путь экскреции - через почки и через билиарную систему.

Нежелательные реакции
  • Нейротоксичность (тремор, судороги).
  • Электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью).
  • Нарушение агрегации тромбоцитов.
Показания
  • Нозокомиальная пневмония.
  • Интраабдоминальные и тазовые инфекции.
  • Тяжёлые инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую стопу).
  • Сепсис.
  • Нейтропеническая лихорадка.

Более полувека антибиотики составляют основу этиотропного лечения инфекционных заболеваний. Однако в настоящее время их роль в лечении указанной патологии требует серьезного переосмысления в связи с быстрым распространением антибиотикорезистентности . Наличие самых разнообразных ее механизмов (снижение проницаемости внешней мембраны, активизация систем активного эффлюкса и синтез β-лактамаз) обусловливает синтез и внедрение в клиническую практику новых антибиотиков с расширенным спектром антимикробной активности, способных противостоять формированию резистентности микробной флоры.

Именно с этим фактом связано появление группы аминопенициллинов - ампициллина и амоксициллина. Внедрение в клиническую практику в 1961 г. ампициллина и в 1972 г. - амоксициллина сыграло существенную положительную роль в проведении антибактериальной терапии, ибо первый из них в дополнение к активности в отношении ведущих грамположительных микробов обладает и значительной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, а второй характеризуется лучшей биодоступностью, чем ампициллин, и оказывает более быстрый бактерицидный эффект в отношении некоторых патогенов.

Уже с момента появления и в последующей клинической практике выявлен существенный недостаток аминопенициллинов - способность разрушаться бактериальными β-лактамазами . Высокий процент продуцентов β-лактамаз среди отдельных микробных штаммов (до 80% и выше) существенно ограничивал дальнейшее использование. Существует несколько способов борьбы с устойчивостью микроорганизмов, обусловленной синтезом β-лактамаз, - синтез новейших антибиотиков, по химической структуре устойчивых к их действию (возможности весьма ограничены), или комбинация «старых и традиционных» β-лактамных антибиотиков широкого спектра со специфическими веществами - ингибиторами β-лактамаз .

Наиболее эффективным считается комбинирование антибиотика с веществом - ингибитором β-лактамаз. Спектр собственной антибактериальной активности последних очень узкий, она не имеет самостоятельного клинического значения, однако такие препараты обладают выраженным синергизмом со всеми пенициллинами и цефалоспоринами, поэтому при комбинации с ними антибактериальная активность β-лактамов широкого спектра действия еще более расширяется как за счет включения анаэробов, так и за счет тех агрессивных продуцентов β-лактамаз, которые нечувствительны к основному компоненту комбинации в отдельности.

Реализовать идею защиты аминопенициллинов от гидролиза удалось после открытия «суицидных» ингибиторов β-лактамаз. В конце 1970-х гг. обнаружено соединение β-лактамной структуры (продукт биосинтеза Streptomyces clavuligerum), способное необратимо подавлять β-лактамазы. Вещество назвали клавулановой кислотой . В составе эта кислота имеет β-лактамную структуру, которая необратимо связывается с активным центром β-лактамазы и «исключает» его из дальнейшего процесса разрушения антибиотика. В результате при одновременном применении β-лактамного антибиотика и ингибиторов β-лактамаз последние защищают антибиотики от гидролиза, конкурируя с ними в отношении связи с β-лактамазами (конкурентное ингибирование). Существующие ингибиторы β-лактамаз называются поэтому суицидными, или конкурентными. В группе «суицидных» ингибиторов к клавулановой кислоте впоследствии примкнули сульбактам и тазобактам .

В настоящее время клиническое распространение получили три ингибитора: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам . Ингибиторы β-лактамаз могут работать только в присутствии последних, поэтому они не влияют на резистентность бактерий, связанную с другими причинами (как в случае с резистентностью стафилококков к метициллину ), не изменяют чувствительности природнорезистентных микроорганизмов и не всегда активны против мультирезистентных (вырабатывающих множество β-лактамаз) возбудителей: синегнойной палочки и других псевдомоназ, бактерий кишечной группы, часто встречающихся у больных с иммунодефицитом и нейтропенией.

Наиболее клинически эффективным считается комбинирование антибиотика с клавулановой кислотой. В настоящее время на рынке Республики Беларусь представлено два препарата из класса ингибиторзащищенных пенициллинов: амоксициллин/клавуланат (аугментин) и тикарциллин/клавуланат (тиментин) . Несмотря на достаточно длительное использование (более 45 лет) и появление в последующем новых антибиотиков, данные препараты не исчезли из клинической практики и продолжают активно применяться в лечении ряда внебольничных инфекций. Это связано, прежде всего, с возможностью перекрывать спектр потенциальных возбудителей внебольничных инфекций (прежде всего респираторных), преодолевать наиболее распространенные механизмы резистентности и обеспечивать в ряде клинических ситуаций достаточно высокую эффективность. Применение «защищенных» аминопенициллинов с узким спектром действия на конкретных доказанных возбудителей (отсутствие активности против энтеробактерий, псевдомонад и другой госпитальной флоры) не способствует селекции устойчивости среди них.

Хотя и амоксициллин/клавуланат (аугментин), и тикарциллин/клавуланат (тиментин) достаточно длительно используются в мировой клинической практике, однако последний препарат появился в Республике Беларусь сравнительно недавно и не нашел широкого применения в стационарах республики. В связи с этим в данном кратком обзоре на основании литературных данных и результатов собственных исследований мы предприняли попытку определить возможность использования тикарциллина/клавуланата в клинической химиотерапии тяжелых бактериальных инфекций.


Микробиологическая характеристика

В последнее десятилетие на фоне активного применения антибактериальных препаратов наблюдаются рост резистентности среди как госпитальных, так и негоспитальных штаммов, и селекция множественно устойчивых микроорганизмов. Согласно данным мониторинга, проведенного нами в стационарах г. Минска в 2005-2008 гг., наблюдается устойчивая тенденция к селекции микроорганизмов - возбудителей тяжелых инфекций по принципу устойчивости к β-лактамным антибиотикам. Наиболее распространенным механизмом устойчивости последних является синтез β-лактамаз . В этой непростой ситуации актуально применение класса антибактериальных средств, и в частности тикарциллина/клавуланата, способного ингибировать их синтез.

Тикарциллин/клавуланат (ТК) представляет собой комбинацию антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина с ингибитором β-лактамаз клавулановой кислотой в соотношении 30:1. Природная активность тикарциллина превосходит карбенициллин, также относящийся к карбоксипенициллинам, в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, например в отношении P. aeruginosa тикарциллин/клавуланат в 2 раза активнее карбенициллина.

Карбоксипенициллины гидролизуются β-лактамазами грамотрицательных бактерий и стафилококков. Клавулановая кислота является эффективным ингибитором стафилококковых β-лактамаз, хромосомных β-лактамаз грамотрицательных бактерий класса А (продуценты - E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Citrobacter diversus), плазмидных β-лактамаз широкого и расширенного спектра (продуценты - Klebsiella spp., P. vulgaris и др.). Штаммы бактерий, продуцирующие хромосомные β-лактамазы класса С (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, P. rettgeri, Citrobacterfreundii), менее чувствительны к клавулановой кислоте.

Тикарциллин/клавуланат также проявляет высокую активность в отношении штаммов, продуцирующих различные лактамазы и по этой причине проявляющих устойчивость к тикарциллину. В целом спектр активности тикарциллина/клавуланата охватывает клинические значимые штаммы грамотрицательных и грамположительных аэробных и анаэробных возбудителей. Особого внимания заслуживает активность тикарциллина/клавуланата в отношении анаэробных микроорганизмов . Спектр антимикробного действия тикарциллина/клавуланата представлен в табл. 1.

Наибольший интерес для клинициста представляет антибактериальная активность тикарциллина/клавуланата в отношении грамотрицательной аэробной флоры . Так, в ряде случаев такие возбудители тяжелых инфекций, как Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, чувствительны к действию данного антибиотика. Его активность превосходит активность гентамицина, цефтриаксона, цефоперазона, ципрофлоксацина, уступая имипенему. Достаточно высока активность препарата и в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки), хотя если говорить о метициллинрезистентной грамположительной флоре, таких как возбудители тяжелой внегоспитальной и госпитальной инфекции, то эффективность препарата здесь снижена.

Необходимо отметить, что препарат имеет высокую чувствительность к приобретающему все большую актуальность как возбудитель госпитальных тяжелых гнойных инфекций Stenotrophomonas maltophilia, проявляющему высокий уровень резистентности за счет синтеза металло-β-лактамаз и устойчивому к действию даже карбапенемов. В исследовании in vitro, проведенном на большом количестве клинических штаммов Stenotrophomonas maltophilia, установлена наибольшая активность тикарциллина/клавуланата (91% чувствительных штаммов) по сравнению с антибактериальными препаратами группы сравнения (имипенем, цефтазидим, ципрофлоксацин и амикацин). И хотя, согласно данным нашего исследования, в настоящее время в Республике Беларусь инфекции, вызванные Stenotrophomonas maltophilia, встречаются в 1-3% случаев, следует помнить о высокой эффективности антибиотика тиментина в данной ситуации. Практически важной является высокая активность препарата в отношении анаэробных микроорганизмов, не уступающая таковой метронидазола.


Клиническое применение

Клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата доказана для разных клинических ситуаций: инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, гинекологических и интраабдоминальных инфекций. С практической точки зрения препарат можно рекомендовать в качестве антибиотика первой линии для эмпирической терапии тяжелых внебольничных инфекций, указанных выше. Подробнее показания к назначению препарата описаны в табл. 2.

Широкий спектр антимикробной активности тикарциллина/клавуланата и его «защищенность» от β-лактамаз, продуцируемых некоторыми возбудителями госпитальных инфекций, подразумевает возможность применения при эмпирической терапии смешанных (аэробноанаэробных) инфекций различной локализации, за исключением ЦНС. В этом случае препарат может применяться в режиме монотерапии.

Необходимо отметить, что эффективность определяется действием препарата на β-лактамазопродуцирующие штаммы микроорганизмов и тикарциллин/клавуланат нецелесообразно применять при доминировании у возбудителя других механизмов резистентности . Так, тикарциллин/клавуланат не может быть рекомендован в качестве антибиотика выбора при нозокомиальных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, проявляющей высокий уровень перекрестной устойчивости к β-лактамам за счет активизации систем эффлюкса. Также нерационально применение препарата для эмпирической терапии в стационарах с доминирующей мецитиллинрезистентной грамположительной флорой (Staphylococcus spp). При доминировании в микробиологическом пейзаже отделения таких патогенов, как Enterobacter spp, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp, препарат может назначаться больным только согласно данным исследования чувствительности.

Интраабдоминальные инфекции . Возбудителями, как правило, являются ассоциации грамотрицательных микроорганизмов и анаэробов с участием или отсутствием грамположительных патогенов. Доказана клиническая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничных хирургических интраабдоминальных инфекциях, таких как гнойный холангит, панкреонекроз, абсцессы печени. Показано, что при указанных инфекциях активность монотерапии тикарциллином/клавуланатом сопоставима со стандартными схемами антибактериальной терапии (цефалоспорин III-IV поколения + аминогликозид + метронидазол). Вторичные нозокомиальные хирургические инфекции не являются показанием для рутинного назначения тикарциллина/клавуланата в качестве эмпирической антибиотикотерапии.

Урогенитальные инфекции . Наиболее значимые возбудители - стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, анаэробы, как правило, выделяемые в ассоциации. Монотерапия тикарциллином/клавуланатом дает такой же клинический эффект, как комбинация аминогликозида с клиндамицином.

Инфекции кожи и мягких тканей , как правило, вызваны грамположительной флорой или ассоциацией грамположительной флоры с грамотрицательной и анаэробами (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Bacteroidesspecies). Применение тикарциллина/клавуланата в качестве препарата первой линии для эмпирической антибиотикотерапии возможно в случае внебольничной инфекции (укусы животных, одонтогенные абсцессы и целлюлит), при минимальном риске инфицирования метициллинрезистентной флорой (MRSA). В остальных ситуациях препарат назначается после предварительного определения чувствительности возбудителя. По силе действия на метициллинчувствительные штаммы (MSSA) тикарциллин/клавуланат не уступает имипенему.

Инфекции нижних дыхательных путей - например острый бронхит и обострение хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, которые обычно вызываются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Доказана высокая эффективность тикарциллина/клавуланата при внебольничной и аспирационной пневмонии. Наиболее перспективно его применение при абсцедирующей пневмонии, эмпиеме плевры, когда присутствует высокий риск ассоциации возбудителя с анаэробной флорой.

Инфекции у больных с нейтропенией . Наиболее частыми патогенами в этой группе инфекций выступают госпитальные штаммы MRSA, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae. Целесообразность применения тикарциллина/клавуланата у данной категории больных должна определяться по данным рутинного микробиологического мониторинга в отделении, а также данным микробиологического исследования чувствительности возбудителя у конкретного больного.


Фармакокинетика и режим дозирования

Тикарциллин/клавуланат относится к группе β-лактамов, следовательно, обладает времязависимым фармакокинетическим профилем. При этом необходимо специально отметить, что адекватность антибиотикотерапии тиментином зависит не от величины разовой дозы, а от времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает минимальную подавляющую концентрацию для выделенного возбудителя (Т > МПК). Препарат не имеет выраженного постантибиотического действия. Как и для прочих β-лактамов, для тикарциллина/клавуланата характерно отсутствие прироста бактерицидности после превышения концентрации в 5МПК для выделенного возбудителя.

Тикарциллин/клавуланат применяется только внутривенно . Приблизительно на 30-й минуте инфузии наблюдается пик концентрации препарата в плазме, с белками которой он связывается на 45-65%. По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов. В умеренном количестве (около 10%) проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками - около 70% в неизмененном виде в первые 6 часов. Т 1/2 - 1 ч, значительно возрастает при почечной и сердечной недостаточности.

В зависимости от тяжести инфекции тикарциллин/клавуланат вводят в дозе 3,2 г с интервалом 4-6 ч внутривенно капельно (за 30 мин.) или струйно (до 18-20 г/сут.). У больных с нарушенной функцией почек требуется обязательная коррекция дозы, а интервалы между введениями тикарциллина/клавуланата удлиняют в зависимости от клиренса креатинина.

У новорожденных или детей в возрасте до 1 мес. фармакокинетика тикарциллина и клавулановой кислоты отличается от детей старше 1 месяца и взрослых: у новорожденных период полувыведения тикарциллина почти в 4 раза больше, чем у детей и взрослых (4,4 и 1,2 ч соответственно). Этим объясняются рекомендации по более редкому дозированию тикарциллина/клавуланата у новорожденных - доза препарата составляет 50-100 мг/кг с интервалом 12 ч. У детей старших возрастных групп тикарциллин/клавуланат применяют в дозе 75-100 мг/кг с интервалом 8 ч или 50 мг/кг с интервалом 6 ч.

Противопоказания :

  • гиперчувствительность к пенициллинам, цефалоспоринам, другим β-лактамным антибиотикам;
  • с осторожностью следует применять при беременности, в период лактации, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая колит, связанный с применением пенициллинов, хронической почечной недостаточности.
    Побочные реакции. Обычно препарат хорошо переносится. Среди побочных реакций описаны:
  • нейротоксичность (слабость, головные боли, тремор мышц вплоть до судорог); при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами могут усилить действие последних;
  • электролитные нарушения (гипернатриемия, гипокалиемия - особенно у пациентов с сердечной недостаточностью), что связано с поступлением натрия;
  • геморрагические осложнения связаны с развитием дисфункции мембран и нарушением агрегации тромбоцитов; при длительном применении и в высоких дозах могут отмечаться тромбоцитопении, эозинофилии и нейтропении.


Выводы

  1. Тикарциллин/клавуланат является эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.
  2. Тикарциллин/клавуланат может применяться в качестве препарата первого ряда для эмпирической терапии внебольничных интраабдоминальных, респираторных, гинекологических и урологических инфекций.
  3. При тяжелых вторичных и нозокомиальных инфекциях, возбудителями которых являются штаммы, демонстрирующие отличные от синтеза β-лактамаз механизмы резистентности (снижение проницаемости мембраны, активный эффлюкс) - Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., необходимо предварительное определение чувствительности выделенного возбудителя. Препарат не может быть рекомендован для рутинного эмпирического применения в указанных случаях.
  4. Тикарциллин/клавуланат может быть рекомендован в качестве препарата выбора для эмпирической терапии инфекций, вызванных Stenotrophomonas maltophilia.

Илюкевич Г. В., Смирнов В. М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.

В открытом контролируемом исследовании изучена эффективность тикарциллин /клавуланата у 11 больных с тяжелой внебольничной или госпитальной пневмонией . Тикарциллин/клавуланат назначали в дозе 3,1 г с интервалом 4 или 6 часов в зависимости от тяжести течения инфекции. При инфекции, вызванной P.aeruginosa , к лечению присоединяли амикацин . Положительный клинический эффект при применении тикарциллин/клавуланата отмечен у 73% больных; эрадикация микроорганизмов достигнута у всех больных, однако в двух случаях наблюдалось развитие суперинфекции (в обоих - P.aeruginosa). Нежелательные явления легкой степени отмечены у 2 пациентов. Делается вывод о высокой эффективности тикарциллин/клавуланата у больных с тяжелой или осложненной пневмонией. В случае вентилятор-ассоциированной пневмонии тикарциллин/клавуланат целесообразно сочетать с аминогликозидом .

Нами проведено открытое, контролируемое исследование с целью оценки клинической эффективности тикарциллин/клавуланата у больных с тяжелой или осложненной пневмонией.

Материал и методы

В исследование включали госпитализированных больных старше 16 лет с документированным диагнозом тяжелой пневмонии. Использовали следующие критерии включения:

Внебольничная пневмония тяжелого течения, осложненная деструкцией легочной ткани (абсцесс);

Госпитальная пневмония тяжелого течения, в том числе у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких.

При определении тяжести течения пневмонии использовали стандартные критерии .

Обязательным условием для включения пациента было наличие продуктивного кашля и адекватных проб мокроты или трахеобронхиального аспирата для проведения микробиологического исследования.

Препарат тикарциллин/клавуланат (Тиментин, фирма "SmithKline Beecham") назначали в разовой дозе 3,1 г (флаконы для внутривенного введения, содержащие 3 г тикарциллина и 0,1 г клавулановой кислоты). Перед употреблением содержимое флакона разводили в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида и добавляли разведенный препарат к 200 мл 5% раствора глюкозы. Приготовленный раствор вводили внутривенно в течение 30 минут.

У больных с внебольничной или госпитальной пневмонией, развившейся в отделениях общего профиля, тикарциллин/клавуланат вводили с интервалом 6 часов (суточная доза тикарциллина 12 г), у больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией - с интервалом 4 часа (суточная доза тикарциллина 18 г). При выделении P.aeruginosa к лечению присоединяли аминогликозидный антибиотик амикацин в суточной дозе 1 г. Одновременное применение других антибактериальных средств не допускалось.

Длительность антибактериальной терапии тикарциллин/клавуланатом зависела от тяжести инфекции и выраженности клинического эффекта и составляла не менее 5 дней.

Оценку клинического состояния больного и физикальный статус исследовали до начала лечения, на 3-5-й день лечения, в конце лечения и перед выпиской больного из стационара. В эти же сроки проводили микробиологическое исследование мокроты или трахеобронхиального аспирата. Чувствительность выделенных микроорганизмов к тикарциллин/клавуланату определяли с помощью стандартных дисков на агаре Мюллер-Хинтона.

Оценку клинической эффективности тикарциллин/клавуланата проводили после окончания лечения и в отдаленные сроки, используя следующие критерии: выздоровление, неэффективность, рецидив, невозможно оценить. За положительный бактериологический эффект принимали случаи эрадикации, предполагаемой эрадикации, эрадикации с колонизацией; случаи персистирования или суперинфекции расценивали как бактериологический неуспех.

Описание активного компонента

Фармакологическое действие

Антибиотик широкого спектра действия, представляет собой карбоксипенициллин с широким спектром бактерицидной активности.

Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов (за исключением штаммов, продуцирующих β-лактамазы), в т.ч. аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (включая Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (включая Streptococcus faecalis); анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Сlostridium spp., Eubacterium spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus spp. (включая Haemophilus influenzae), Branhamella catarrhalis, Klebsiella spp. (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Proteus spp. (включая индол-положительные штаммы), Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp. (включая Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Yersinia enterocolitica, Salmonella spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Fusobacterium spp., Veillonella spp.

Применение в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитор β-лактамаз) расширяет спектр противомикробной активности тикарциллина.

Показания

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в комбинации с клавулановой кислотой): сепсис, септицемия; бактериемия; интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит); послеоперационные инфекции; гинекологические инфекции (в т.ч. эндометрит); инфекции костей и суставов; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции дыхательных путей; тяжелые или осложненные инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит); инфекции ЛОР-органов; установленные или предполагаемые инфекции у больных с нарушением или подавлением иммунитета.

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, функции почек.

Побочное действие

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции; редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, умеренное повышение АСТ и/или АЛТ; редко - псевдомембранозный колит; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны ЦНС: редко – судороги (особенно у больных с нарушениями функции почек и при назначении препарата в повышенных дозах).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина и признаки кровотечения.

Местные реакции: тромбофлебит.

Прочие: редко - гипокалиемия.

Противопоказания

Недоношенные дети с нарушениями функции почек, повышенная чувствительность к тикарциллину, к бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе.

Беременность и лактация

В случае необходимости применения при беременности и в период лактации следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Режим дозирования зависит от функции почек.

Применение для детей

Противопоказан у недоношенных детей с нарушениями функции почек.

Особые указания

При появлении любых реакций повышенной чувствительности лечение следует прекратить.

С осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Кровотечения, которые в редких случаях отмечались при лечении бета-лактамными антибиотиками (в т.ч. пенициллинами, цефалоспоринами и карбапенемами), могут быть связаны с нарушением свертываемости крови, в частности таких показателей как время свертывания, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время, и более вероятны у пациентов с нарушениями функции почек. При появлении признаков кровотечения лечение антибиотиком следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Тикарциллин не применяется у недоношенных новорожденных детей с нарушением функции почек.

Лекарственное взаимодействие

Пробенецид снижает секрецию тикарциллина почечными канальцами. Одновременное применение с пробенецидом приводит к замедлению почечной экскреции тикарциллина.

Тикарциллин проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении ряда микроорганизмов (в т.ч. Pseudomonas spp.).